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Nat Neurosci:复旦大学张玉秋研究组等揭示PD-1通路抑制疼痛逃避神经系统监视机制

摘要 : 2017年5月22日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Neuroscience》杂志在线发表了复旦大学脑科学研究院张玉秋研究组和美国杜克大学季如荣(音译)研究组合作的一篇研究论文。

2017年5月22日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Neuroscience》杂志在线发表了复旦大学脑科学研究院张玉秋研究组和美国杜克大学季如荣(音译)研究组合作的一篇研究论文,研究论文题为《PD-L1inhibits acute and chronic pain by suppressing nociceptive neuron activity viaPD-1》。研究发现细胞程序性死亡因子配体1(PD-L1)是一种强效的镇痛分子,可以通过激活神经元上的PD-1受体来抑制急慢性疼痛;同时还揭示了肿瘤组织通过PD-L1/PD-1通路来抑制疼痛从而逃避神经系统监视的机制,有着重要的临床意义。南通大学神经再生重点实验室陈罡教授为论文第一作者,张玉秋教授和季如荣研究员为论文共同通讯作者。

肿瘤细胞可以通过表达一些抑制免疫反应的分子来对抗机体免疫系统的免疫监视,比如黑色素瘤细胞可以增加PD-L1的表达,PD-L1与位于T细胞表面的受体PD-1结合来抑制T 细胞的激活,从而逃避免疫清除。近年来,抗PD-1、PD-L1免疫治疗已在癌症治疗上取得了巨大的成功。本研究发现除了肿瘤组织以外,包括背根神经节、脊髓和脑在内的神经组织也表达PD-L1;而且PD-L1的受体PD-1在神经系统中也有广泛表达。在对周围神经损伤引起的神经病理性痛在内的多种疼痛模型的小鼠和大鼠的研究中发现PD-L1可以通过激活PD-1受体,通过SHP-1通路来抑制钠电流、增强钾电流从而调节神经元兴奋性的变化来抑制急慢性疼痛。尽管肿瘤生长在疼痛敏感的皮肤区域,黑色素瘤患者通常不会感到疼痛。有意思的是,当黑色素瘤小鼠在接受阻断PD-L1/PD-1通路的试剂,如PD-1单克隆抗体、分泌型的PD-1、siRNA-PD-1后,可以引起自发性疼痛和痛觉超敏的现象。提示肿瘤细胞有可能利用PD-L1的镇痛效果来逃避神经系统对肿瘤组织的监视。

原文链接:

PD-L1inhibits acute and chronic pain by suppressing nociceptive neuron activity viaPD-1

原文摘要:

Programmed cell death ligand-1 (PD-L1) is typically produced by cancer cells and suppresses immunity through the receptor PD-1 expressed on T cells. However, the role of PD-L1 and PD-1 in regulating pain and neuronal function is unclear. Here we report that both melanoma and normal neural tissues including dorsal root ganglion (DRG) produce PD-L1 that can potently inhibit acute and chronic pain. Intraplantar injection of PD-L1 evoked analgesia in naive mice via PD-1, wheras PD-L1 neutralization or PD-1 blockade induced mechanical allodynia. Mice lacking Pd1 (Pdcd1) exhibited thermal and mechanical hypersensitivity. PD-1 activation in DRG nociceptive neurons by PD-L1 induced phosphorylation of the tyrosine phosphatase SHP-1, inhibited sodium channels and caused hyperpolarization through activation of TREK2 K+ channels. PD-L1 also potently suppressed nociceptive neuron excitability in human DRGs. Notably, blocking PD-L1 or PD-1 elicited spontaneous pain and allodynia in melanoma-bearing mice. Our findings identify a previously unrecognized role of PD-L1 as an endogenous pain inhibitor and a neuromodulator.

来源: Nature Neuroscience 浏览次数:0

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