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Nature子刊:新型化合物可保护神经细胞

摘要 : 近日,来自西奈山医疗中心(Mount Sinai Medical Center)的研究人员通过对多发性硬化症的小鼠模型进行研究发现,一种新型的药用化合物可有效阻断小鼠的炎症及神经细胞损伤,相关研究刊登于国际著名杂志Nature Neuroscience上。

 

近日,来自西奈山医疗中心(Mount Sinai Medical Center)的研究人员通过对多发性硬化症的小鼠模型进行研究发现,一种新型的药用化合物可有效阻断小鼠的炎症及神经细胞损伤,相关研究刊登于国际著名杂志Nature Neuroscience上。推荐阅读:真菌检测实验方法:G试验与GM试验专题

多发性硬化症是一种大脑和脊髓的严重疾病,其发病原因未知,患者机体的免疫系统首先会对髓磷脂进行炎性攻击,髓磷脂是一种围绕在神经纤维周围的神经保护性外衣,一旦髓磷脂被移除神经细胞就会对损伤高度易感,这往往会引发多发性硬化症患者病情日趋严重。Jeffery Haines教授说道,这项研究中所鉴别出的化合物,当进行口服时可以有效降低炎症表现并且保护小鼠模型免于神经细胞的损伤;而当前市场上用于治疗多发性硬化症的药物正在进行试验,研究者希望寻求有效的药物可以降低对神经细胞的免疫攻击,本文研究为开发新型多发性硬化症的口服疗法提供了一些线索。

此前研究中,研究者发现细胞中细胞核和细胞质间的交通运输蛋白分子在神经变性疾病中会被改变,而名为XPO1的使蛋白在细胞核和细胞质间穿梭的分子也参与了多发性硬化症及一系列其它疾病的发病过程中;文章中研究者检测了是否用来阻断XPO1功能的药用化合物可以阻断小鼠模型的疾病进展,结果发现,两种名为KPT-276及KPT-350的两种化学制剂可以通过穿梭于神经细胞核及核外环境来抑制XPO1的功能。

研究者Patrizia Casaccia表示,这项研究阐明了多发性硬化症动物模型疾病发展背后隐藏的分子机制,这就为研究们后期研究提供了一种新型的临床试验,来帮助确定这些化学制剂治疗脱髓鞘障碍个体的安全性及有效性;本文研究为后期揭示多发性硬化症的发病机理及新型靶向疗法的开发提供了新的研究线索和思路。

原文链接:Nuclear export inhibitors avert progression in preclinical models of inflammatory demyelination

Axonal damage has been associated with aberrant protein trafficking. We examined a newly characterized class of compounds that target nucleo-cytoplasmic shuttling by binding to the catalytic groove of the nuclear export protein XPO1 (also known as CRM1, chromosome region maintenance protein 1). Oral administration of reversible CRM1 inhibitors in preclinical murine models of demyelination significantly attenuated disease progression, even when started after the onset of paralysis. Clinical efficacy was associated with decreased proliferation of immune cells, characterized by nuclear accumulation of cell cycle inhibitors, and preservation of cytoskeletal integrity even in demyelinated axons. Neuroprotection was not limited to models of demyelination, but was also observed in another mouse model of axonal damage (that is, kainic acid injection) and detected in cultured neurons after knockdown of Xpo1, the gene encoding CRM1. A proteomic screen for target molecules revealed that CRM1 inhibitors in neurons prevented nuclear export of molecules associated with axonal damage while retaining transcription factors modulating neuroprotection.

来源: Nature Neuroscience 浏览次数:88

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