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寄生细菌如何诱导血管形成导致病变

巴尔通氏菌属的细菌是寄生虫,可以通过昆虫叮咬和动物抓挠传播给人类,从而导致被称为“巴尔通体病”的感染。猫抓病和沟槽热是由不同的巴尔通体物种感染人类引起的巴尔通体症形式。巴尔通体细菌可导致皮肤和内部器官中出现病变。为了给自己提供一个安全的栖息地,细菌会增加“血管内皮”细胞(位于血管内部的细胞)的数量,从而使它们对宿主免疫系统隐藏并刺激新血管的产生,通过称为“血管生成”的过程进行。

先前对引起猫抓病的细菌汉氏巴尔通体(简称汉氏杆菌)的研究表明,它可以将抑制程序性细胞死亡(细胞凋亡)的蛋白质直接“注入”到内皮细胞中。然而,亨氏芽孢杆菌还可以在不直接接触内皮细胞的情况下促进血管生成,这意味着该细菌可以分泌起起血管生成作用的生物活性物质。

在《自然通讯》上发表的一项新研究中,由日本藤田保健大学高级助手冢本健太郎教授和土平洋平教授领导的一组科学家确定,这种生物活性物质实际上是一种蛋白质。他们还将该蛋白命名为Bartonella血管生成因子A,简称为“ BafA”。这是细菌产生的血管内皮生长因子(简称VEGF)样蛋白的首次报道。

科学家通过将亨氏芽孢杆菌引入培养皿中的人内皮细胞来开始他们的项目,并观察到细菌导致内皮细胞增殖。为了鉴定赋予汉森芽孢杆菌这种能力的基因,研究人员开始在细菌的DNA中诱导随机突变,并观察突变的细菌是否仍然可以使内皮细胞增殖。通过这些实验,科学家们确定,亨氏芽孢杆菌只有拥有“编码”或指导BafA蛋白合成的功能性拷贝,才能刺激人内皮细胞的血管生成。他们还观察到将人内皮细胞暴露于分离的BafA蛋白会导致细胞增殖。

然后,为了确认BafA刺激血管生成,科学家从小鼠中提取了一种称为主动脉的主要血管样品,并将样品置于不含或不含BafA的凝胶中。如下图所示,未暴露于BafA的主动脉样品未发芽新血管,但暴露于BafA的主动脉样品则生长了延伸至凝胶的血管。科学家们还发现,通过手术将含有BafA的凝胶塞插入活小鼠体内,会导致血管从周围组织生长到凝胶中。

在培养皿中用人内皮细胞进行的进一步实验表明,BafA激活了识别VEGF的细胞表面受体。通过与这些受体结合,BafA触发了细胞内部过程的激活,涉及一种叫做有丝分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)和细胞外信号调节激酶(ERK)的蛋白。MAPK / ERK途径在内皮细胞增殖和血管生成中起重要作用。“在最后一组实验中,我们对一种引起沟渠热的细菌Bartonellaquintana进行了相似的研究,我们发现它产生了自己的BafA版本,该版本的BafA也会导致人内皮细胞增殖。”冢本

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