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生命装置中的肾脏重吸收

每天我们的肾脏都要处理不断清洁血液的艰巨任务,以防止废物,盐和多余的液体积聚在我们体内。为了实现这一目标,肾脏的大约一百万个过滤单元(肾小球)首先从血流中去除废物和宝贵的营养物质,然后称为近端小管的特殊结构重新吸收将它们返回血流的“好”分子。尽管近端小管的重吸收功能可能受到药物,化学物质或遗传和血液传播疾病的影响,但我们对这些影响如何发生的理解仍然有限。

为了研究人体外肾脏再吸收的研究,Wyss Institute核心学院成员Jennifer Lewis,Sc.D。和她的团队在Wyss Institute的3D器官工程计划中工作,她与Roche Innovation合作瑞士的巴塞尔中心创建了一个3D血管化近端小管模型,其中独立可灌注的小管和血管在工程细胞外基质内彼此相邻印刷。这项工作建立在团队早期报告的持续灌注的3D近端小管模型的基础上,该模型仍缺乏功能性血管隔室。使用他们的下一代设备,该团队测量了从近端小管到血管的葡萄糖转运,以及高血糖的影响,与患者糖尿病相关的病症。他们的研究发表在美国国家科学院院刊(PNAS)上。

刘易斯还是哈佛大学生物启发工程的HansjörgWyss教授John A. Paulson工程与应用科学学院(SEAS),Jianmin Yu艺术与科学教授,以及哈佛干细胞研究所的成员。“我们在几天内构建这些活体肾脏装置,它们可以保持稳定和功能数月,”第一作者Neil Lin博士说,他是罗氏研究员和刘易斯团队的博士后研究员。“重要的是,这些3D血管化的近端小管表现出所需的上皮细胞和内皮细胞形态和管腔结构,以及关键结构和转运蛋白的表达和正确定位,以及允许管状和血管隔室相互通信的因子。 ”

作为测试药物和模拟疾病的第一步,该团队通过循环高于正常葡萄糖浓度的4倍,在他们的模型中诱导了“高血糖症”,一种典型的糖尿病高血糖症状和血管疾病的已知危险因素。近端小管隔室。“我们发现高水平的葡萄糖转运到血管腔内的内皮细胞会导致细胞损伤,”Kimberly Homan博士说,他是Wyss Institute和SEAS Lewis集团研究和研究助理的合着者。 。“通过使药物循环通过特异性抑制近端小管上皮细胞中主要葡萄糖转运蛋白的小管,我们可以防止相邻血管内皮细胞发生这些有害变化。”

该团队的当务之急是进一步扩大这些模型以用于制药应用。“我们的系统可以筛选聚焦药物库的肾脏毒性,从而有助于减少动物实验,”该研究的共同作者和行业合作者,罗氏创新中心巴塞尔的首席科学家Annie Moisan博士说。 。“我很高兴我们和其他人继续努力提高这些模型的生理相关性,例如通过整合患者特异性和患病细胞,因为个性化疗效和安全性是预测临床对药物反应的最终目标。”

“我们新的3D肾脏模型是一个令人兴奋的进步,因为它更完整地概括了天然肾组织中发现的近端小管节段,”刘易斯说。“除了药物筛选和疾病模型的直接应用之外,我们还在探索这些生命装置是否可以用于增加肾透析。”目前,救生透析机可以过滤血液,但它们无法获取珍贵的营养物和其他物种从身体所需的滤液中获取许多功能,这可能导致特定的缺陷和并发症。刘易斯和她的同事认为,3D生物打印的血管化小管可能会改善肾脏替代治疗。

“这项研究在人体肾脏工程方面取得了重大进展,使人类疾病和药物相关研究能够在体外长时间进行。这也是Wyss研究所3D器官工程计划向前迈出的重要一步,该计划旨在为有需要的患者生成功能性器官替代品,增强功能,“Wyss研究所创始主任Donald Ingber医学博士,博士,同时也是HMS的Judah Folkman血管生物学教授和波士顿儿童医院的血管生物学项目,以及SEAS的生物工程教授。

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