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Nat Med:北京大学发布程序性坏死新发现

摘要 : 来自北京大学的研究人员在1月4日的《自然医学》(Nature Medicine)杂志上证实,CaMKII作为RIP3的底物介导了缺血及氧化应激介导的心肌程序性坏死(necroptosis)。研究结果证实了CaMKII是RIP3的一个新底物,并揭示出了一条RIP3-CaMKII-mPTP心肌程序性坏死信号通路,这为缺血及氧化应激诱导的心肌损伤和心力衰竭提供了一个有前景的治疗靶点。

来自北京大学的研究人员在1月4日的《自然医学》(Nature Medicine)杂志上证实,CaMKII作为RIP3的底物介导了缺血及氧化应激介导的心肌程序性坏死(necroptosis)。研究结果证实了CaMKII是RIP3的一个新底物,并揭示出了一条RIP3-CaMKII-mPTP心肌程序性坏死信号通路,这为缺血及氧化应激诱导的心肌损伤和心力衰竭提供了一个有前景的治疗靶点。

北京大学分子医学研究所所长肖瑞平(Rui-Ping Xiao)教授及张岩(Yan Zhang)博士是这篇论文的共同通讯作者。肖瑞平教授自80年代末开始研究心脏β肾上腺素受体亚型(β-AR)信号传导,20年科研求索之旅中,系统地研究了心肌细胞β-AR的信号转导机制及其生理学、病理学意义,取得了一系列重要成果。迄今已在国际一流学术刊物上发表论文100余篇,引用4500次以上。

在细胞的生命周期中,死亡是一个不可避免而又极其重要的环节。细胞死亡不仅是所有细胞的最终命运,而且它如同细胞分裂、增殖一样,在整个机体的生长、发育中也具有不可替代的作用。传统上,人们将细胞死亡分为坏死(即一种由剧烈损伤导致的细胞被动死亡)和凋亡(即一种可调控的程序性细胞死亡)。然而,随着对细胞死亡机制的深入研究,越来越多的证据支持细胞的死亡方式远不止这两类。近年来,像自噬、胀亡(oncosis)、类凋亡(paraptosis)等多种新的细胞死亡方式被不断发现和报道出来。

程序性坏死又称坏死性凋亡,是近年来发现的一种由死亡受体介导的caspases非依赖性细胞死亡模式,通常在凋亡被抑制的情况下发生,具有坏死细胞的形态学特征。程序性坏死同细胞凋亡一样受细胞内信号因子的周密调节,受体相互作用蛋白激酶1(RIP1)和受体相互作用蛋白激酶3(RIP3)是其关键的调控因子。研究发现,程序性坏死与凋亡在一些严重的心脏病理状况下,包括心肌梗死、缺血再灌注损伤及心力衰竭中发挥至关重要的作用。尽管目前已明确定义了相关的凋亡信号,对于心肌细胞程序性坏死的潜在分子机制却仍不是很清楚。

CaMKII是一种在机体内广泛表达的多功能丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,其家族包括α、β、γ、δ四种亚基,分别命名为CaMKIIα、CaMKIIβ、CaMKIIγ和CaMKIIδ,人类和其他哺乳动物CaMKII有多种剪接变异体。当心肌细胞内游离Ca2+增加,CaMKII通过结合Ca2+/CaM复合物被激活。CaMKII一旦被激活,可不受Ca2+浓度影响,通过自身磷酸化及氧化作用维持活性。最近研究表明,心肌CaMKII与心脏功能衰退密切相关。

在这篇新文章中研究人员证实,除了凋亡和炎症,RIP3通过激活CaMKII而非已确立的RIP3伙伴蛋白RIP1和MLKL触发了心肌程序性坏死。在小鼠中,RIP3缺陷或CaMKII抑制可以改善缺血再灌注或阿霉素(doxorubicin)处理诱导的心肌程序性坏死及心力衰竭。他们证实RIP3通过磷酸化和/或氧化作用诱导CaMKII激活,触发了线粒体通透性转换孔开放和心肌程序性坏死。

原文链接:CaMKII is a RIP3 substrate mediating ischemia- and oxidative stress–induced myocardial necroptosis

原文摘要:Regulated necrosis (necroptosis) and apoptosis are crucially involved in severe cardiac pathological conditions, including myocardial infarction, ischemia-reperfusion injury and heart failure. wheras apoptotic signaling is well defined, the mechanisms that underlie cardiomyocyte necroptosis remain elusive. Here we show that receptor-interacting protein 3 (RIP3) triggers myocardial necroptosis, in addition to apoptosis and inflammation, through activation of Ca2+-calmodulin–dependent protein kinase (CaMKII) rather than through the well-established RIP3 partners RIP1 and MLKL. In mice, RIP3 deficiency or CaMKII inhibition ameliorates myocardial necroptosis and heart failure induced by ischemia-reperfusion or by doxorubicin treatment. RIP3-induced activation of CaMKII, via phosphorylation or oxidation or both, triggers opening of the mitochondrial permeability transition pore and myocardial necroptosis. These findings identify CaMKII as a new RIP3 substrate and delineate a RIP3-CaMKII-mPTP myocardial necroptosis pathway, a promising target for the treatment of ischemia- and oxidative stress–induced myocardial damage and heart failure.

来源: Nature Medicine 浏览次数:4

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