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2015年10月29日Nature杂志精选

摘要 : 本期Nature封面所示为与一个细菌核糖开关的RNA适配体结合在一起的小分子Ribocil的共晶结构。

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Nature封面故事:抗生素新药Ribocil的结构

本期Nature封面所示为与一个细菌核糖开关的RNA适配体结合在一起的小分子Ribocil的共晶结构。背景图像突显了该核糖开关适配体在Ribocil结合时所观察到的“蝴蝶折”构形。人们都知道迫切需要新型抗生素。现在,默克公司的Terry Roemer及同事描述了针对一个细菌核糖开关的一种新型合成抗生素。核糖开关是非编码RNA片段,其结构受某一个配体的影响,该配体通常是与被含核糖开关的基因编码的蛋白的功能相关的一个配体。这种新药(即Ribocil)阻断核黄素生物合成所需的ribB基因由“黄素单核苷酸核糖开关”介导的表达。Ribocil 抑制细菌细胞生长,在一个小鼠模型中能有效治疗细菌感染。

记忆提取的定向控制

人们最近已经开始研究海马体中的神经元集群怎样编码和再激活记忆了,但对该皮层中假设存在的“top-down”输入信号可能会怎样影响记忆过程相对来说了解很少。在这项研究中,Karl Deisseroth及同事用新的工具和策略来识别来自海马体的前扣带回(前额皮层的一部分)的一种稀疏神经元投射。当被激活时,这些投射能引发小鼠的记忆提取。

Gasdermin-D在先天免疫中所起作用

在本期Nature上发表论文的两个小组发现,Gasdermin D (人类和小鼠中保守的、但功能未知的Gsdmd基因的产物)是炎性半胱天冬酶的一个基质。Feng Shao及同事通过全基因组CRISPR–Cas9筛选识别出Gasdermin D是炎性半胱天冬酶的一个基质。半胱天冬酶-1和半胱天冬酶-4/5/11专门断开氨基末端Gasdermin-N域与羧基末端 Gasdermin-C域之间的连接。Vishva Dixit 及同事通过ENU诱变筛选识别出Gasdermin D是非标准炎性体通道中介导“细胞焦亡”的半胱天冬酶-11所需的基质。缺失Gasdermin D的小鼠面对致命剂量的脂多糖会受到保护。

合成S-aryl缀合物的新途径

本文作者发现,二价钯络合物可被用于高效的、高选择性的半胱氨酸结合反应,反应速度快,稳定性好,而且所产生的芳基生物缀合物对于酸、碱、氧化物和外部硫醇亲核试剂是稳定的。这一新的生物缀合平台的广泛用途通过新类别的“订书肽”和抗体-药物缀合物的合成得到进一步证实。以前,用基于过渡金属的反应来修饰复杂生物分子的做法被证明是有问题的,这主要是由于需要严苛的反应条件以及肽中多种活泼官能团的存在。

高风险神经母细胞瘤中的TERT突变

大约一半的神经母细胞瘤(交感神经系统的儿科肿瘤)患者出现临床结果差的风险很高。本文作者对39个这样的神经母细胞瘤肿瘤连同17个低风险类型进行了测序,发现前者大约有四分之一在“端粒酶逆转录酶”(TERT)基因附近有重排,而这些重排在后者中则没有。TERT-重排的神经母细胞瘤细胞系比没有这种重排的神经母细胞瘤细胞系具有更高的端粒酶酶活性。这些发现说明,蛋白端粒酶抑制剂的进一步研发,可能会导致针对该疾病恶性程度最高的子类的一个新型治疗方案的问世。

Yap在组织再生中所起作用

Hippo 通道(在发育过程中影响细胞命运的决定和组织生长)被发现是成年个体组织再生的一个重要调控因子。小肠上皮的经常性自我更新是由小肠干细胞中的Wnt信号通道控制的,但小肠受伤后怎样再生却一直不清楚。Jeffrey Wrana及同事发现,第二个信号通道Hippo是小肠上皮在接受电离辐射后的恢复所需的。Hippo的构成成分Yap会阻滞小肠干细胞向Paneth细胞的分化,以通过第三个通道Egfr的激发来促进一个“存活和自我更新再生程序”。这一由Yap驱动的再生通道还被发现参与肿瘤发生。

酵母乙酰-CoA羧化酶的结构

依赖于生物素(Biotin)的羧化酶在代谢中起核心作用,并且是糖尿病、癌症和微生物感染的潜在药物作用目标,但此前几乎没有关于这一家族中最重要、被研究最广泛的酶——“乙酰-CoA羧化酶”(ACC)的结构信息。Jia Wei 和Liang Tong获得了来自酿酒酵母的ACC的全长度的、500kDa的全酶二聚物的X-射线晶体结构。该结构显示了与其他依赖于生物素的羧化酶很不相同的组织方式,因为它有一个大的中央区域,该区域没有与其他蛋白同源的序列。

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