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Sci Rep:上海交大乔中东团队揭示尼古丁处理的父系遗传机制

摘要 : 2017年8月4日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Scientific Reports》杂志在线发表了上海交通大学生命科学技术学院乔中东教授团队最新研究成果“Paternal nicotine exposure defines different behavior in subsequent generation via hyper-methylation of mmu-miR-15b”。

2017年8月4日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Scientific Reports》杂志在线发表了上海交通大学生命科学技术学院乔中东教授团队最新研究成果“Paternal nicotine exposure defines different behavior in subsequent generation via hyper-methylation of mmu-miR-15b”。

吸烟有害健康,但是父亲吸烟对后代影响的研究却报道较少。大多数的研究主要关注于母亲孕期吸烟对后代精神健康的影响,只有很少的流行病学调查发现,男性吸烟可能使子代“注意力缺陷过动症(ADHD)”的罹患率有所上升。其他有关人群中的父亲吸烟会影响到下一代的研究因为很难排除吸烟者的女性伴侣被动吸烟这一干扰因素,目前还没有得到很好的证实与重复。

乔中东教授团队长期从事有关吸烟对男性生殖影响的研究,特别关注父亲吸烟通过精子影响后代的分子生物学机制研究。研究小组利用动物吸烟/尼古丁处理模型,观察了雄性吸烟对后代行为学的影响及其分子机制。动物行为学的研究发现,吸烟及尼古丁均可引起父系跨世代神经精神病学效应:吸烟及尼古丁处理雄性小鼠可以自身发生抑郁,但却使其后代(F1)的抑郁程度显著降低,活动性增加。这种父系尼古丁处理引发的动物行为学表型并没有随着父系链传递到F2代小鼠。后续实验结果提示尼古丁处理导致了F0代小鼠睾丸中mmu-miR-15b基因启动子DNA区域的高甲基化。这种表观遗传学修饰可能传递到了下一代,并在F1代脑组织中造成mmu-miR-15b的低表达,从而上调靶基因Wnt4的表达。F1代小鼠脑组织中Wnt4通路活化促进了下游的关键蛋白分子GSK-3从非磷酸化向磷酸化状态转变。非磷酸化的GSK-3分子具有神经毒性,而尼古丁处理缓解了这种毒性作用,从而改变了F1代小鼠的行为学表型。

研究丰富了表观遗传学研究理论,为世代遗传过程中的表型变化的分子机制研究提供了新思路,特别是为吸烟有害健康提供了新的证据。

20170915-1

原文链接:

Paternal nicotine exposure defines different behavior in subsequent generation via hyper-methylation of mmu-miR-15b

原文摘要:

The neurobehavioral effects of paternal smoking and nicotine use have not been widely reported. In the present study, nicotine exposure induced depression in the paternal generation, but reduced depression and promoted hyperactivity in F1 offspring. While this intergenerational effect was not passed down to the F2 generation. Further studies revealed that nicotine induced the down-regulation of mmu-miR-15b expression due to hyper-methylation in the CpG island shore region ofmmu-miR-15b in both the spermatozoa of F0 mice and the brains of F1 mice. As the target gene of mmu-miR-15b, Wnt4 expression was elevated in the thalamus of F1 mice due to the inheritance of DNA methylation patterns from the paternal generation. Furthermore, the increased expression of Wnt4 elevated the phosphorylation level of its downstream protein GSK-3 through the canonical WNT4 pathway which involved in the behavioral alterations observed in F1 mice. Moreover, in vivo stereotaxic brain injections were used to induce the overexpression of mmu-miR-15b and WNT4 and confirm the neurobehavioral effects in vitro. The behavioral phenotype of the F1 mice resulting from paternal nicotine exposure could be attenuated by viral manipulation of mmu-miR-15b in the thalamus.

来源: Scientific Reports 浏览次数:0

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