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Sci Rep:中科院广州健康院刘劲松课题组阐释人源分泌型磷脂酶A2 GIIE功能选择性和抑制剂结合的新机制

摘要 : 2017年9月7日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Scientific Reports》杂志在线发表了中国科学院广州生物医药与健康研究院刘劲松课题组题为“Structural basis for functional selectivity and ligand recognition revealed by crystal structures of human secreted phospholipase A2 group IIE”的研究成果

2017年9月7日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Scientific Reports》杂志在线发表了中国科学院广州生物医药与健康研究院刘劲松课题组题为“Structural basis for functional selectivity and ligand recognition revealed by crystal structures of human secreted phospholipase A2 group IIE”的研究成果,研究报道了通过结构生物学和酶学方法,对人源sPLA2s成员Group IIE(hGIIE)的底物选择性和抑制剂结合机制进行了深入研究。刘劲松课题组的博士生侯淑琳为该文的第一作者,刘劲松教授为论文通讯作者。

分泌型磷脂酶A2(sPLA2s)与风湿性关节炎等炎症疾病和动脉粥样硬化等代谢性疾病密切相关,是开发治疗相应疾病的重要靶标。sPLA2s的药物开发已有近25年的历史,但目前为止尚无针对sPLA2s的药物上市,一个主要的原因是已开发的抑制剂选择性差。鉴于sPLA2s家族中不同成员在不同疾病中充当着互补或者相反的作用,有必要对不同sPLA2s亚型进行结构分析,揭示它们的结构特点和抑制剂结合口袋。研究sPLA2s和不同抑制剂复合物结构,将为开发具有亚型选择性抑制效果的抑制剂提供结构基础和方向指引。

研究中,研究人员通过对hGIIE在不同条件下的晶体结构进行比较分析,发现hGIIE的第二个钙结合位点比较灵活。研究人员通过进一步的突变体酶活性实验表明,hGIIE的第二个钙结合位点以及邻近的氨基酸Asn21对hGIIE的酶活性的发挥起着重要作用。

研究人员对hGIIE与抑制剂(LY311727、化合物8、14、24和Me-Indoxam)进行了复合物结构研究。与sPLA2s家族其他成员比较,研究人员发现hGIIE的底物结合口袋与其他sPLA2s有明显差别。进一步的突变实验以及抑制剂活性实验表明,氨基酸Asn21和Gly6是导致吲哚类抑制剂对hGIIE具有较好抑制效果的主要原因,对hGIIE进行抑制剂复合物结构研究将有助于基于结构的sPLA2s亚型选择性药物的设计。

hGIIE(灰色)与hGIIA(粉色)的结构比较

原文链接:

Structural basis for functional selectivity and ligand recognition revealed by crystal structures of human secreted phospholipase A2 group IIE

原文摘要:

Secreted phospholipases A2s (sPLA2s) are involved in various pathological conditions such as rheumatoid arthritis and cardiovascular disease. Many inhibitors were developed and studied in clinical trials, but none have reached the market yet. This failure may be attributed to the lack of subtype selectivity for these inhibitors. Therefore, more structural information for subtype sPLA2 is needed to guide the selective inhibitor development. In this study, the crystal structure of human sPLA2 Group IIE (hGIIE), coupled with mutagenesis experiments, proved that the flexible second calcium binding site and residue Asn21 in hGIIE are essential to its enzymatic activity. Five inhibitor bound hGIIE complex structures revealed the key residues (Asn21 and Gly6) of hGIIE that are responsible for interacting with inhibitors, and illustrated the difference in the inhibitor binding pocket with other sPLA2s. This will facilitate the structure-based design of sPLA2’s selective inhibitors.

来源: Scientific Reports 浏览次数:0

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