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Nat Commun:中科院上海药物所李扬课题组等合作发现双孔钾通道抗抑郁药物位点

摘要 : 2017年8月29日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communication》杂志在线发表了中国科学院上海药物研究所李扬课题组和华东师范大学阳怀宇课题组合作的一篇研究论文,研究首次实现了靶向TREK1通道的抗抑郁抑制剂理性设计

2017年8月29日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communication》杂志在线发表了中国科学院上海药物研究所李扬课题组和华东师范大学阳怀宇课题组合作的一篇研究论文,研究首次实现了靶向TREK1通道的抗抑郁抑制剂理性设计,通过在调控机制和调控位点等基础研究突破。

随着现代社会的高速发展,抑郁症发病率逐年提高,抑郁症已成为全球性社会问题。现有药物的副作用、起效慢、个体差异等问题依然困扰着抑郁疾病的临床治疗。双孔钾离子通道是近年发现的一类新型钾通道超家族,其中TREK1双孔钾离子通道成为抗抑郁治疗、镇痛和治疗脑缺血的重要潜在新靶点,筛选和发现TREK1钾通道的高效抑制剂是抗抑郁症药物研发的重要方向之一。

与其他钾离子通道不同,双孔钾通道有一个较大的胞外结构域,该结构域的生理和药理功能未研究清楚。研究人员首先通过理论计算发现TREK1通道胞外结构域存在一个动态空腔,是潜在小分子结合位点。开展靶向该动态空腔的药物设计后,研究人员获得了TREK1抑制剂。Inside-out、outside-out膜片钳实验和突变实验确证了活性化合物是结合于所发现的新位点。分子动力学模拟研究揭示所发现的抑制剂是通过变构调节的机制实现对通道胞外侧的堵塞,进而抑制通道。

以氟西汀为阳性对照药物,小鼠水平实验发现TREK1抑制剂具有抗抑郁能力,在化学角度验证了TREK1是抗抑郁靶标。慢性给药实验发现,TREK1抑制剂起效时间明显快于氟西汀,因此该研究表明,TREK1是开发快速起效抗抑郁药物的重要靶标。

原文链接:

An allosteric ligand-binding site in the extracellular cap of K2P channels

原文摘要:

Two-pore domain potassium (K2P) channels generate leak currents that are responsible for the maintenance of the resting membrane potential, and they are thus potential drug targets for treating diseases. Here, we identify N-(4-cholorphenyl)-N-(2-(3,4-dihydrosioquinolin-2(1H)-yl)-2-oxoethyl)methanesulfonamide (TKDC) as an inhibitor of the TREK subfamily, including TREK-1, TREK-2 and TRAAK channels. Using TKDC as a chemical probe, a study combining computations, mutagenesis and electrophysiology reveals a K2P allosteric ligand-binding site located in the extracellular cap of the channels. Molecular dynamics simulations suggest that ligand-induced allosteric conformational transitions lead to blockage of the ion conductive pathway. Using virtual screening approach, we identify other inhibitors targeting the extracellular allosteric ligand-binding site of these channels. Overall, our results suggest that the allosteric site at the extracellular cap of the K2P channels might be a promising drug target for these membrane proteins.

来源: Nature Communications 浏览次数:0

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