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Nat Commun:中山大学马骏研究组等揭示鼻咽癌细胞转移重要分子机制

摘要 : 2017年2月1日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communications》杂志上在线发表了中山大学肿瘤防治中心马骏教授研究团队联合中山大学附属口腔医院程斌教授团队和浙江省肿瘤医院陈晓钟教授团队合作的一篇研究论文

 2017年2月1日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communications》杂志上在线发表了中山大学肿瘤防治中心马骏教授研究团队联合中山大学附属口腔医院程斌教授团队和浙江省肿瘤医院陈晓钟教授团队合作的一篇研究论文,研究论文题为“HOPX hypermethylation promotes metastasis via activating SNAIL transcription in nasopharyngeal carcinoma”。论文报道了抑癌基因HOPX甲基化激活转录因子SNAIL,解释了鼻咽癌发生转移过程中一个极为重要的分子事件,从而促进鼻咽癌转移的研究成果。任先越博士为第一作者,马骏教授和柳娜副研究员为通讯作者。

鼻咽癌是一种以高侵袭性和易于远处转移为特征的恶性肿瘤,据世界卫生组织材料显示,全球约40%的鼻咽癌发生于中国。随着临床管理手段的迅猛发展,鼻咽癌患者的5年生存率得到了很大程度的提高,然而仍有约30%的患者5年内发生远处转移,转移后的患者对放化疗均不敏感。目前,远处转移是鼻咽癌患者治疗失败的主要模式,严重影响着我国人民的生命健康,防治形势十分严峻。

基因异常表达是肿瘤细胞区别于正常细胞的重要特征。甲基化修饰是基因组DNA的一种重要修饰方式,其可通过改变染色体的构象、蛋白质与基因启动子相互作用等方式影响基因的表达。由于甲基化异常的基因可以被药物逆转而恢复正常表达,在过去的几十年中,基因甲基化异常在肿瘤发生发展中的作用越来越受到重视。此前,人们主要集中于研究参与肿瘤发生发展的信号通路中众多信号分子的甲基化异常情况。然而,转录因子在基因表达起始的调控中起着关键作用,并且一个转录因子表达异常可导致多个下游基因的表达失控,从而影响多条重要的信号通路在细胞中的功能;因此,转录因子可能是用于开发抗肿瘤药物的重要靶点。目前,人们对转录因子在鼻咽癌中的异常甲基化情况尚不清楚。

研究组通过在全基因组水平对比鼻咽癌与正常鼻咽粘膜上皮组织中转录因子甲基化修饰的异常情况,发现在鼻咽癌患者中HOPX是甲基化改变最显著的转录因子。与正常鼻咽上皮组织和细胞系相比,HOPX在鼻咽癌组织和细胞系中表达程度显著减少,并且这种现象与HOPX启动子区的高甲基化相关。HOPX参与细胞的多种生命活动,包括心肌细胞的正常发育、胶质细胞和T细胞的分化等;多项研究指出HOPX在肿瘤细胞增殖、转移和分化等过程中具有重要的功能,其异常甲基化和表达可能是肿瘤细胞普遍存在的现象。然而HOPX在鼻咽癌细胞中起着什么功能,以及它是如何发挥这些功能的尚未可知。马骏教授研究团队通过大量的体内外细胞功能学实验证实了HOPX在鼻咽癌细胞中的功能,并采用详实的分子生物学实验揭示了其作用机制。该研究发现HOPX显著抑制鼻咽癌细胞的迁移、侵袭功能和上皮间充质转化(EMT)现象。当肿瘤细胞发生EMT时,可帮助细胞脱离原始部位、获得侵入邻近组织或转移至远处器官的动力和侵袭力;并且EMT是肿瘤细胞对化疗药物产生耐受的重要原因。细胞内外多种信号分子均可通过刺激EMT相关的转录因子(EMT-TFs)从而诱导细胞发生EMT,EMT-TFs是调节EMT的关键分子。目前SNAIL是最为重要的EMT-TFs之一,其对维持细胞的间质性特征及在肿瘤转移、干性和化疗药物抵抗中均扮演着重要的角色。在本研究中,我们发现HOPX在鼻咽癌中的抑癌功能可能是通过招募去乙酰化酶HDAC2使SNAIL启动子区H3K9的乙酰化水平降低,从而抑制SRF介导的SNAIL转录表达而引起的;当鼻咽癌患者中HOPX发生高甲基化修饰导致其表达减少后,这种抑癌作用相应减弱,患者更容易发生远处转移和产生对化疗药物-顺铂的耐受。

对肿瘤患者准确的预后判断,更有针对性的选择临床治疗方案,是提高肿瘤患者生存率、减少过度医疗、减轻治疗毒副作用和患者经济负担的重要前提条件,也是肿瘤精准治疗的基础。目前尚无可准确预测高转移风险的鼻咽癌患者的分子预后模型。在DNA水平的甲基化改变其自身较稳定不易被降解,在数十年前的组织标本中亦可以检测到,因此基因甲基化是作为分子预后指标较好的选择。马骏教授研究团队在两个中心443例鼻咽癌患者中研究不同HOPX的甲基化状态在患者预后中的预测价值,发现当鼻咽癌患者HOPX启动子区的甲基化水平较高时,其无远处转移生存、总生存和无瘤生存率均较差,并且HOPX高甲基化是鼻咽癌患者独立的不良预后因素。

马骏教授指出,HOPX的甲基化状态可能是鼻咽癌患者的重要预后预测指标,临床医生可根据TNM分期结合该指标筛选出高转移风险的鼻咽癌患者,从而更有针对性的指导临床治疗方案的选择;并且,药物研发部门可根据HOPX-HDAC2/SRF-SNAIL信号通路设计靶向药物,对有该通路异常的鼻咽癌患者进行个体化靶向治疗,可能是提高鼻咽癌患者生存率的重要途径。

原文链接:

HOPX hypermethylation promotes metastasis via activating SNAILtranscription in nasopharyngeal carcinoma

原文摘要:

Nasopharyngeal carcinoma (NPC) is characterized by a high rate of local invasion and early distant metastasis. Increasing evidence indicates that epigenetic abnormalities play important roles in NPC development. However, the epigenetic mechanisms underlying NPC metastasis remain unclear. Here we investigate aberrantly methylated transcription factors in NPC tissues, and we identify the HOP homeobox HOPX as the most significantly hypermethylated gene. Consistently, we find that HOXP expression is downregulated in NPC tissues and NPC cell lines. Restoring HOPX expression suppresses metastasis and enhances chemosensitivity of NPC cells. These effects are mediated by HOPX-mediated epigenetic silencing of SNAIL transcription through the enhancement of histone H3K9 deacetylation in the SNAIL promoter. Moreover, we find that patients with high methylation levels of HOPXexhibit poor clinical outcomes in both the training and validation cohorts. In summary, HOPX acts as a tumour suppressor via the epigenetic regulation of SNAIL transcription, which provides a novel prognostic biomarker for NPC metastasis and therapeutic target for NPC treatment.

来源: Nature Communications 浏览次数:0

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