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Cell Res:中科院药物所徐华强课题组发现GPCR与GPCR激酶相互作用新机制

摘要 : 2017年5月27日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Cell Research》杂志在线发表了中国科学院上海药物研究所徐华强课题组研究员和美国温安洛研究所何元政博士研究组的一篇研究论文

2017年5月27日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Cell Research》杂志在线发表了中国科学院上海药物研究所徐华强课题组研究员和美国温安洛研究所何元政博士研究组的一篇研究论文,研究论文报道了GPCR与GPCR激酶相互作用新机制。徐华强课题组博士生殷艳婷、助理研究员侯丽以及美国温安洛研究所何元政博士等为论文第一作者,徐华强研究员为论文通讯作者。

GPCR(G蛋白偶联受体)已经成为当前最成功的药物靶标之一,迄今已有40%左右的上市药物以GPCR为靶点,因此,在药物发现领域,对GPCR结构及其如何与下游信号通路相互作用的认识与理解越深入,则越有希望开发出更加高效低毒的药物。自GPCR与下游G蛋白和阻遏蛋白复合物晶体结构被成功解析以来,GPCR信号转导领域另一个悬而未决的重大问题,即GPCR如何与GRK(G蛋白偶联受体激酶)相互作用而导致GPCR脱敏就一直困扰着生物和药理学家。

徐华强课题组以经典的GPCR——视紫红质蛋白(Rhodopsin)为研究对象,解决了激活态的视紫红质蛋白如何与 GRK相互作用而被磷酸化,进而引发下游信号通路的快速失活的关键问题。该团队发现视紫红质蛋白与视紫红质蛋白激酶I(GRK1)的相互作用由GRK1的调控型G蛋白信号同源区域(RH区域)所介导,且需要GRK1的激酶区处于活性状态。而激酶5(GRK5)相应RH区域上的Q41L功能获得型突变则会通过加强受体与GRK相互作用和磷酸化而促进受体脱敏,并最终通过电镜负染技术重构了视紫红质蛋白/激酶复合物的三维结构。综上,该部分工作明确了视紫红质蛋白与GRK1相互作用的关键部位,为进一步理解激酶介导的GPCR脱敏提供了新思路。

GPCR与GPCR激酶相互作用新机制

原文链接:

Molecular assembly of rhodopsin with G protein-coupled receptor kinases

原文摘要:

G protein-coupled receptor kinases (GRKs) play pivotal roles in desensitizing GPCR signaling but little is known about how GRKs recognize and phosphorylate GPCRs due to the technical difficulties in detecting the highly dynamic GPCR/GRK interaction. By combining a genetic approach with multiple biochemical assays, we identified the key determinants for the assembly of the prototypical GPCR rhodopsin with its kinase GRK1. Our work reveals that the regulatory G-protein signaling homology (RH) domain of GRKs is the primary binding site to GPCRs and an active conformation of the GRK1 kinase domain is required for efficient interaction with rhodopsin. In addition, we provide a mechanistic solution for the longstanding puzzle about the gain-of-function Q41L mutation in GRK5. This mutation is in the RH domain and increases the capacity of the GRK mutant to interact with and to desensitize GPCRs. Finally we present the principal architecture of a rhodopsin/GRK complex through negative stain electron microscopy reconstruction. Together, these data define the key components for the rhodopsin/GRK1 interaction and provide a framework for understanding GRK-mediated desensitization of GPCRs.

来源: Cell Research 浏览次数:0

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