nature

当前位置: Nature » 分子生物学 » 正文

Cell Res:清华大学王新泉和向烨研究组揭示冠状病毒SARS-CoV入侵宿主细胞关键步骤

摘要 : 2016年12月23日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Cell Research》杂志在线发表了清华大学生命科学学院王新泉教授与医学院向烨研究员合作题为《SARS冠状病毒spike糖蛋白冷冻电镜结构揭示其受体结合的必需构象状态》的研究论文.

 2016年12月23日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Cell Research》杂志在线发表了清华大学生命科学学院王新泉教授与医学院向烨研究员合作题为《SARS冠状病毒spike糖蛋白冷冻电镜结构揭示其受体结合的必需构象状态》(Cryo-electron microscopy structures of the SARS-CoV spike glycoprotein reveal a prerequisite conformational state for receptor binding)的研究论文,首次解析了高致病性冠状病毒SARS-CoV表面spike蛋白的近原子分辨率结构,并捕捉到spike蛋白的多种中间构象,揭示了SARS-CoV入侵宿主细胞过程中必需的动态结构变化。清华大学医学院向烨研究组博士生桂淼和生命学院博士生宋文飞为论文共同第一作者,王新泉教授和向烨研究员为本论文的共同通讯作者。

高致病性冠状病毒感染是全球公共卫生的重大威胁。2002-2003年SARS-CoV(严重急性呼吸道综合征冠状病毒)的爆发导致全球8000多人感染,800多人死亡;2012年MERS-CoV(中东呼吸系统综合征冠状病毒)从中东地区开始流行,已导致1800多人感染,600多人死亡。2015年世界卫生组织列出了8种可能引起严重流行爆发的危险病原体,SARS-CoV和MERS-CoV名列其中。迄今为止,还没有针对SARS和MERS冠状病毒的特异性药物和疫苗。

冠状病毒spike蛋白为同源三聚体,位于病毒囊膜表面,是已知最大的病毒表面蛋白。spike蛋白在病毒与宿主细胞接触,与宿主细胞受体结合以及病毒-宿主细胞膜融合过程中起着关键作用,同时也是中和抗体结合及疫苗研发的重要靶点。

本研究通过冷冻电镜单颗粒三维重构的方法解析了SARS-CoV spike蛋白四种构象的结构。其中构象一为三重对称的结构,分辨率达4.3 Å,,在此构象下spike的三个受体结合区RBD都处于“向下”位置,由于空间位阻,SARS-CoV细胞受体ACE2无法结合spike,因此该构象为受体结合的非激活状态。其余三种构象spike的对称性被破坏,一个RBD抬起处于“向上”位置,在该构象下细胞受体能顺利结合抬起的RBD而没有空间位阻,因此这三种构象为受体结合的激活状态。RBD从“向下”位置到“向上”位置的转换也是中和性抗体与spike的结合所必需,并且可推广到MERS-CoV等其他类似的冠状病毒,这对理解冠状病毒侵染宿主细胞的分子机制,以及特异性药物和疫苗的开发提供了重要指导。此次研究解析了SARS-CoV spike的冷冻电镜结构,并捕捉到了病毒侵染过程中关键的中间状态,极大地促进了我们对病毒侵染机制的理解。

截图20161229115557

SARS-CoV spike蛋白从非激活态到激活态的构象变化

原文链接:

Cryo-electron microscopy structures of the SARS-CoV spike glycoprotein reveal a prerequisite conformational state for receptor binding

原文摘要:

The global outbreak of SARS in 2002-2003 was caused by the infection of a new human coronavirus SARS-CoV. The infection of SARS-CoV is mediated mainly through the viral surface glycoproteins, which consist of S1 and S2 subunits and form trimer spikes on the envelope of the virions. Here we report the ectodomain structures of the SARS-CoV surface spike trimer in different conformational states determined by single-particle cryo-electron microscopy. The conformation 1 determined at 4.3 Å resolution is three-fold symmetric and has all the three receptor-binding C-terminal domain 1 (CTD1s) of the S1 subunits in “down” positions. The binding of the “down” CTD1s to the SARS-CoV receptor ACE2 is not possible due to steric clashes, suggesting that the conformation 1 represents a receptor-binding inactive state. Conformations 2-4 determined at 7.3, 5.7 and 6.8 Å resolutions are all asymmetric, in which one RBD rotates away from the “down” position by different angles to an “up” position. The “up” CTD1 exposes the receptor-binding site for ACE2 engagement, suggesting that the conformations 2-4 represent a receptor-binding active state. This conformational change is also required for the binding of SARS-CoV neutralizing antibodies targeting the CTD1. This phenomenon could be extended to other betacoronaviruses utilizing CTD1 of the S1 subunit for receptor binding, which provides new insights into the intermediate states of coronavirus pre-fusion spike trimer during infection.

来源: Cell Research 浏览次数:0

热门文章TOP

RSS订阅 - 填写您的邮件地址,订阅我们的精彩内容: - 网站地图
网站联系电话:020-87540820 备案号:粤ICP备11050685号-8 增值电信业务经营许可证:粤B2-20120479
©2011-2015 生物帮 All rights reserved.