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Nature子刊:英国科学家发表癌症研究新成果

摘要 : 2016年8月15日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下《Nature Chemical Biology》杂志在线发表了英国谢菲尔德大学Jane A Grasby教授和阿斯利康公司等科学家合作的一篇研究论文,研究发现了化合物是如何阻断瓣状核酸内切酶(FEN1)的,对于DNA损伤反应和癌症治疗靶标至关重要。

 2016年8月15日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下《Nature Chemical Biology》杂志在线发表了英国谢菲尔德大学Jane A Grasby教授和阿斯利康公司等科学家合作的一篇研究论文,研究发现了化合物是如何阻断瓣状核酸内切酶(FEN1)的,对于DNA损伤反应和癌症治疗靶标至关重要。

在健康人的DNA复制和DNA修复过程中,会形成具有单链末端的分枝或瓣状DNAs。这些单链瓣状DNA可通过FEN1这样的酶而被切除,以修复DNA其双链状态的完整性。

在临床预后更差的癌细胞中,已经观察到了更高水平的FEN1,并且当缺乏其他支持性的DNA损伤反应蛋白时,这些细胞更加依赖于这个修复酶。这些细胞是敏感的,并且会在FEN1被阻断的时候死亡——一个术语叫做合成致死。防止FEN1此类酶的作用,也许是一种选择性地杀死这些癌细胞的方法。

以前详细地证实了结合和阻断FEN1的抑制剂,以提供了关于“该蛋白的功能是如何被阻断”的线索。这项研究中,他们对于“在DNA损伤反应中,FEN1对细胞功能的影响”的详细研究,又做出了进一步的补充。

Grasby教授说:“多年来,我们一直想了解FEN1在人类DNA复制和修复中起了什么作用。与阿斯利康制药公司合作,并运用这些知识来潜在地干预一种严重的人类疾病,我们深感激动荣幸。”

Durant博士说:“这是我们、谢菲尔德大学和生物科技公司Pelago之间的一次奇妙合作。这确实加深了我们对于‘先前被确认为FEN1抑制剂的一组特定化合物如何发挥作用’的理解。这一见解可以帮助我们开发阻断核酸酶的方法,核酸酶是在细胞DNA损伤反应中的一个重要酶家族,阿斯利康公司的战略重点在于肿瘤药物开发。”

原文链接:

Cellularly active N-hydroxyurea FEN1 inhibitors block substrate entry to the active site

原文摘要:

The structure-specific nuclease human flap endonuclease-1 (hFEN1) plays a key role in DNA replication and repair and may be of interest as an oncology target. We present the crystal structure of inhibitor-bound hFEN1, which shows a cyclic N-hydroxyurea bound in the active site coordinated to two magnesium ions. Three such compounds had similar IC50 values but differed subtly in mode of action. One had comparable affinity for protein and protein–substrate complex and prevented reaction by binding to active site catalytic metal ions, blocking the necessary unpairing of substrate DNA. Other compounds were more competitive with substrate. Cellular thermal shift data showed that both inhibitor types engaged with hFEN1 in cells, and activation of the DNA damage response was evident upon treatment with inhibitors. However, cellular EC50values were significantly higher than in vitro inhibition constants, and the implications of this for exploitation of hFEN1 as a drug target are discussed.

来源: Nature Chemical Biology 浏览次数:1

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