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Nat Struct Mol Biol:德国美因茨分子生物学研究所科学家解开DNA去甲基化的谜团

摘要 : 在1月11日的《Nature Structural and Molecular Biology》上,德国美因茨分子生物学研究所(IMB)的科学家,已经确定了“表观遗传标记如何被从DNA中去除”这个谜题的一个缺失部分。针对DNA去甲基化的研究,进一步阐释了对于发育和疾病(如癌症)至关重要的一个基本过程。表观遗传学是由基因表达的遗传性变化定义的,并不是来自于DNA序列本身的变化。

在1月11日的《Nature Structural and Molecular Biology》上,德国美因茨分子生物学研究所(IMB)的科学家,已经确定了“表观遗传标记如何被从DNA中去除”这个谜题的一个缺失部分。针对DNA去甲基化的研究,进一步阐释了对于发育和疾病(如癌症)至关重要的一个基本过程。表观遗传学是由基因表达的遗传性变化定义的,并不是来自于DNA序列本身的变化。

表观遗传学过程在一系列疾病中发挥主要作用,如心血管疾病、神经退行性疾病和癌症。其中最显著的表观遗传学过程是DNA甲基化,动物DNA的四个碱基之一通过一个甲基标记。DNA甲基化通常会降低周围基因的活性。

关于甲基标记是如何被放置在DNA上的,我们已经了解很多,但它们是如何去除的——这一过程称为DNA去甲基化,从而基因是如何被重新激活的,我们尚不明确。在这项研究中,IMB科学家已经确定了两个蛋白——Neil1与Neil2,对于DNA去甲基化是至关重要的。本文第一作者Lars Schomacher指出:“这些蛋白解释了‘DNA如何被有效的去甲基化’的一连串事件中的一个缺失环节。”

有趣的是,DNA去甲基化已被证明涉及DNA修复机制的蛋白质。因此,表观遗传学基因调控和基因组的维护是联系在一起的。Schomacher和他的同事们在Neil1与Neil2中发现了两个以上的修复因子,不仅能保护DNA的完整性,而且还参与了DNA去甲基化。研究人员表明,Neils的作用是增加另一种蛋白质Tdg的活性,已知这个蛋白对于DNA去甲基化是至关重要的。

Neils和Tdg是对于生存和发育必不可少的蛋白质。Schomacher等人进行了实验,他们在一个非常早期的青蛙胚胎中去除了这些蛋白质中的任意一个。他们发现,胚胎出现了严重的发育问题,并在成年期之前死亡。

无法设置和重置DNA上的甲基标记,与发育异常和癌症相关,在这些疾病当中,细胞忘记了它们是什么类型,并开始不受控制地分裂。了解哪些蛋白质负责DNA去甲基化,将有助于我们了解更多关于这种疾病的进程,并可能为开发新疗法提供新的途径。

原文链接:Neil DNA glycosylases promote substrate turnover by Tdg during DNA demethylation

原文摘要:DNA 5-methylcytosine is a dynamic epigenetic mark with important roles in development and disease. In the Tet-Tdg demethylation pathway, methylated cytosine is iteratively oxidized by Tet dioxygenases, and unmodified cytosine is restored via thymine DNA glycosylase (Tdg). Here we show that human NEIL1 and NEIL2 DNA glycosylases coordinate abasic-site processing during TET-TDG DNA demethylation. NEIL1 and NEIL2 cooperate with TDG during base excision: TDG occupies the abasic site and is displaced by NEILs, which further process the baseless sugar, thereby stimulating TDG-substrate turnover. In early Xenopus embryos, Neil2 cooperates with Tdg in removing oxidized methylcytosines and specifying neural-crest development together with Tet3. Thus, Neils function as AP lyases in the coordinated AP-site handover during oxidative DNA demethylation.

来源: Nature Structural and Molecula 浏览次数:0

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