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Nature子刊:抑癌基因PTEN调控着DNA复制叉

摘要 : 细胞复制和生长对于生命的维持至关重要,为了实现这一重要功能,细胞必须首先解开细胞核中紧密的DNA球,然后复制它们的基因组信息。来自威尔康奈尔医学院的研究人员在一项新研究中发现,这是一个精细的过程,如果抑癌基因PTEN发生突变或缺失,这一复制过程会脱离正常进程,导致癌症形成。

 细胞复制和生长对于生命的维持至关重要,为了实现这一重要功能,细胞必须首先解开细胞核中紧密的DNA球,然后复制它们的基因组信息。来自威尔康奈尔医学院的研究人员在一项新研究中发现,这是一个精细的过程,如果抑癌基因PTEN发生突变或缺失,这一复制过程会脱离正常进程,导致癌症形成。

发表在7月9日(Nature Communications)的新研究发现,有可能会改变基于癌症患者的遗传构成来治疗他们的方式。

首要研究人员、威尔康奈尔医学院细胞生物学助理教授沈文(Wen H. Shen,音译)博士说:“缺失PTEN的肿瘤对靶向DNA复制的化疗更加敏感,具有活化PTEN的正常细胞或癌症则可抵制这些治疗。基于我们的研究,了解PTEN的状态对于引导治疗选择至关重要。”

在上世纪90年代末科学家们发现了PTEN基因,且越来越多的证据表明PTEN是一个强大的肿瘤抑制因子。然而,对于PTEN是否影响DNA复制以及PTEN发挥作用的机制——如果丧失PTEN是否会影响这一基因组信息传递的重要过程,而导致癌症形成和发展却并不是很清楚。威尔康奈尔医学院的研究人员在新研究中发现,当PTEN基因缺失或突变时,复制过程中DNA将得不到保护而有可能受损。

沈文博士说:“DNA复制是一个容易出错的过程。随着DNA双螺旋解开及分离,形成一个Y形的开放结构,它很容易遭受应激信号和损伤。”

“我们的研究表明,PTEN通过坐在复制叉上招募其他至关重要的保护伙伴蛋白,充当了这一过程的守护者。没有PTEN,这一保护机器会瓦解。DNA随后失去保护,会导致复制叉停滞且无法重启。”

沈文博士说,没有PTEN及它所招募的保护性蛋白,DNA有可能会变得脆弱并受损,促使细胞生成应激信号。当应激信号发生累积,或DNA未复制的细胞过早仓促进入细胞分裂而导致非整倍性(细胞中染色体数目异常)时便会形成癌症。

PTEN功能丧失存在于多种多样的癌症中——例如,70%的前列腺癌都有PTEN突变或缺失。因此,研究人员当前正在对PTEN展开测试,看看它是否可作为侵袭性癌症和个体化癌症治疗的一个标志物。

沈文博士说:“众所周知,丧失PTEN或包含PTEN基因突变的癌症患者,相比于具有活化PTEN的患者预后较差。我们期望在不久的未来开展PTEN血液测试可以帮助临床医生决定每位癌症患者的正确疗法,使得携带PTEN突变的癌症患者亚群受益。”

真核DNA复制叉模式图

原文标题:PTEN regulates DNA replication progression and stalled fork recovery

原文摘要:Faithful DNA replication is a cornerstone of genomic integrity. PTEN plays multiple roles in genome protection and tumour suppression. Here we report on the importance of PTEN in DNA replication. PTEN depletion leads to impairment of replication progression and stalled fork recovery, indicating an elevation of endogenous replication stress. Exogenous replication inhibition aggravates replication-originated DNA lesions without inducing S phase arrest in cells lacking PTEN, representing replication stress tolerance. iPOND analysis reveals the physical association of PTEN with DNA replication forks and PTEN-dependent recruitment of Rad51. PTEN deletion results in Rad51 dissociation from replication forks. Stalled replication forks in Pten-null cells can be reactivated by ectopic Rad51 or PTEN, the latter facilitating chromatin loading of Rad51. These data highlight the interplay of PTEN with Rad51 in promoting stalled fork restart. We propose that loss of PTEN may initiate a replication stress cascade that progressively deteriorates through the cell cycle.

来源: Nature Communications 浏览次数:1

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