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Nature子刊:上海交通大学发表银屑病研究新成果

标签:银屑病 NF-κB
摘要 : 来自上海交通大学医学院的研究人员证实,在银屑病中NF-κB诱导的microRNA-31通过抑制protein phosphatase 6 (ppp6c)促进了表皮增生。这一重要的研究发现发布在7月3日的《自然通讯》(Nature Communications)杂志上。

 来自上海交通大学医学院的研究人员证实,在银屑病中NF-κB诱导的microRNA-31通过抑制protein phosphatase 6 (ppp6c)促进了表皮增生。这一重要的研究发现发布在7月3日的《自然通讯》(Nature Communications)杂志上。

银屑病俗称牛皮癣,是一种复杂的、慢性炎症性皮肤病。在人群中的发病率为2–3%。以皮肤出现大小不等,境界清楚的红斑鳞屑性斑块,上覆大量干燥的银白色鳞屑为特征。银屑病是一种终身疾病,严重地降低了患者的生活质量。银屑病皮损的特征为表皮增生伴表皮颗粒层消失,角质化包膜增厚,角质细胞异常分化,及主要炎症免疫细胞显著浸润到真皮或表皮中。现在人们普遍认为,是表皮角质细胞和免疫细胞之间异常的串扰导致了银屑病表皮增生,NF-κB有可能是这种相互串扰中的一个环节。

在非激活状态下,NF-κB与它的抑制因子IκB稳定结合,使得它被隔离在静息细胞的细胞质中。而一旦与IκB分离,NF-κB p65会经历磷酸化,进入到细胞核中启动转录活性。与正常皮肤表皮缺乏磷酸化p65形成鲜明对比,银屑病斑块表皮显示高水平的磷酸化p65,其与表皮增生分级密切相关。此外,TNF-α靶向剂依那西普(etanercept)可显著抑制表皮中的p65磷酸化,同时伴随表皮厚度变薄,一些角质细胞分化分子标志恢复,银屑病患者取得良好疗效。这些研究均有力地表明了,表皮NF-κB激活在这一疾病的病理生理学中发挥着至关重要的作用。

MicroRNAs (miRNAs)是一类长度在20—22个核苷酸的单链非编码RNA分子,通过结合互补的信使RNAs (mRNAs)靶标,在转录后调节基因的表达,选择性降解mRNA或抑制蛋白质翻译。以往的研究表达称发现银屑病患者皮肤与健康皮肤呈现不同的miRNA表达谱,研究表明这些异常的miRNAs在银屑病中调控了角质细胞增殖和/或分化,或抑制了T细胞凋亡。最近,一项引人关注的研究证实,在银屑病角质细胞中miR-31过表达,通过调控炎症介质生成和白细胞浸润皮肤导致了银屑病炎症。

在这篇新文章中研究人员报告称,炎性细胞因子触动NF-κB激活诱导了miR-31转录。角质细胞miR-31遗传缺陷会抑制它们增生,减小棘层肥厚,及降低银屑病小鼠模型的疾病严重程度。并且,他们证实在人类银屑病表皮中限制G1向S期过渡展的负调控因子ppp6c在人类银屑病患者中表达减少,它是miR-31的直接靶标。抑制ppp6c对miR-3介导的生物学效应至关重要。NF-κB激活则直接通过诱导iR-31抑制了ppp6c表达,促进了角质细胞增殖。

这些研究结果揭示出了NF-κB信号调控基底角质细胞增生的一个转录后机制,并确定了NF-κB诱导的miR-31和它的靶标ppp6c是慢性炎症性皮肤疾病形成中起重要作用的因子。

原文标题:NF-κB-induced microRNA-31 promotes epidermal hyperplasia by repressing protein phosphatase 6 in psoriasis

原文摘要:NF-κB is constitutively activated in psoriatic epidermis. However, how activated NF-κB promotes keratinocyte hyperproliferation in psoriasis is largely unknown. Here we report that the NF-κB activation triggered by inflammatory cytokines induces the transcription of microRNA (miRNA) miR-31, one of the most dynamic miRNAs identified in the skin of psoriatic patients and mouse models. The genetic deficiency of miR-31 in keratinocytes inhibits their hyperproliferation, decreases acanthosis and reduces the disease severity in psoriasis mouse models. Furthermore, protein phosphatase 6 (ppp6c), a negative regulator that restricts the G1 to S phase progression, is diminished in human psoriatic epidermis and is directly targeted by miR-31. The inhibition of ppp6c is functionally important for miR-31-mediated biological effects. Moreover, NF-κB activation inhibits ppp6c expression directly through the induction of miR-31, and enhances keratinocyte proliferation. Thus, our data identify NF-κB-induced miR-31 and its target, ppp6c, as critical factors for the hyperproliferation of epidermis in psoriasis.

来源: Nature Communications 浏览次数:0

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