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Nature:付向东教授发布表观遗传研究新成果

摘要 : 来自加州大学圣地亚哥分校及芝加哥大学的研究人员在新研究中揭示出了,RNA聚合酶II延伸复合物识别5-胞嘧啶羧基(5-carboxylcytosine,5caC)的分子基础。研究结果发布在6月29日的《自然》(Nature)杂志上。

 来自加州大学圣地亚哥分校及芝加哥大学的研究人员在新研究中揭示出了,RNA聚合酶II延伸复合物识别5-胞嘧啶羧基(5-carboxylcytosine,5caC)的分子基础。研究结果发布在6月29日的《自然》(Nature)杂志上。

DNA甲基化是一种在许多真核生物中调控基因组稳定性和功能的可逆性表观遗传标记,它是由DNA甲基转移酶(DNA methyl-transferase, Dnmt)催化S-腺苷甲硫氨酸作为甲基供体,将胞嘧啶转变为5mC (5-甲基胞嘧啶)的一种反应。

作为一种重要的表观遗传修饰,DNA甲基化广泛参与基因表达的调控,组蛋白修饰的建立等过程。在体内和体外的多种重编程过程中,DNA甲基化的去除对于全能性基因的激活和组蛋白修饰的重建十分重要。

TET家族的双加氧酶能够将哺乳动物基因组中的5mC逐步氧化成5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)、5-甲酰基胞嘧啶(5fC)和5-羧基胞嘧啶(5caC)。哺乳动物的胸腺嘧啶糖苷酶(TDG)负责选择性识别和切除5fC和5caC,通过碱基切除修复使其恢复为普通胞嘧啶。

早期的一些研究报道称,可以在增强子、启动子和基因体上稳定地检测到5fC和5caC,它们对基因表达产生了显著的影响,然而直到现在对于潜在的分子机制仍然不是很清楚。

在这篇Nature新文章中研究人员报告称,采用X-射线晶体学确定了酵母延伸RNA聚合酶II (Pol II)与包含氧化5mCs的一条DNA模板的复合物的结构,揭示出在5caC的5-羧基和聚合酶保守的epi-DNA识别环之间存在特异的氢键。这导致了进来的5’-三磷酸核苷(nucleoside 5’-triphosphate,NTP)发生了位置转换,由此阻碍了核苷酸的加入。为了在体内确定这一结构机制的意义,研究人员探究了5fC/5caC水平升高对于转录的整体影响,发现这样的DNA修饰确实阻碍了RNA聚合酶II在基因体上延伸。

这些研究结果证实了氧化5mC对于基因表达的功能性影响,并揭示出了RNA聚合酶II在转录延伸过程中的一个新作用:即充当了特异和直接的表观遗传传感器。

原文标题:Molecular basis for 5-carboxycytosine recognition by RNA polymerase II elongation complex

原文摘要:DNA methylation at selective cytosine residues (5-methylcytosine (5mC)) and their removal by TET-mediated DNA demethylation are critical for setting up pluripotent states in early embryonic development1, 2. TET enzymes successively convert 5mC to 5-hydroxymethylcytosine (5hmC), 5-formylcytosine (5fC), and 5-carboxylcytosine (5caC), with 5fC and 5caC subject to removal by thymine DNA glycosylase (TDG) in conjunction with base excision repair1, 2, 3, 4, 5, 6. Early reports indicate that 5fC and 5caC could be stably detected on enhancers, promoters and gene bodies, with distinct effects on gene expression, but the mechanisms have remained elusive7, 8. Here we determined the X-ray crystal structure of yeast elongating RNA polymerase II (Pol II) in complex with a DNA template containing oxidized 5mCs, revealing specific hydrogen bonds between the 5-carboxyl group of 5caC and the conserved epi-DNA recognition loop in the polymerase. This causes a positional shift for incoming nucleoside 5′-triphosphate (NTP), thus compromising nucleotide addition. To test the implication of this structural insight in vivo, we determined the global effect of increased 5fC/5caC levels on transcription, finding that such DNA modifications indeed retarded Pol II elongation on gene bodies. These results demonstrate the functional impact of oxidized 5mCs on gene expression and suggest a novel role for Pol II as a specific and direct epigenetic sensor during transcription elongation.

 

来源: Nature 浏览次数:0

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