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Nature子刊:阻碍Nur77和p38之间的交互可降低LPS诱导的炎症发生

摘要 : 厦门大学的研究人员证实,阻止Nur77与p38的互作可以减轻脂多糖(LPS)诱导的炎症。这一重要的研究发现发表在3月30日的《自然化学生物学》(Nature Chemical Biology)杂志上。

 厦门大学的研究人员证实,阻止Nur77与p38的互作可以减轻脂多糖(LPS)诱导的炎症。这一重要的研究发现发表在3月30日的《自然化学生物学》(Nature Chemical Biology)杂志上。

厦门大学生命科学学院的吴乔(Qiao Wu)教授和林天伟(Tianwei Lin)教授为这篇文章的共同通讯作者。吴乔是福建省“闽江学者”特聘教授,其主要研究领域是核受体的作用机理和细胞信号转导调控、以核受体为靶点的抗肿瘤和代谢性疾病药物研究。林天伟教授主要致力于研究各类重要病毒及其相关蛋白的结构。

败血症(Sepsis)是感染后继发的一种全身炎症反应综合征。当免疫系统对感染或损伤做出过度反应,生成过高水平的细胞因子来吸引免疫细胞时就会发生败血症。水平升高的这些细胞分泌出了更多的细胞因子,这一细胞因子风暴会招募更多的免疫细胞,导致了一个恶性循环。免疫因子并没有终止最初的感染,而是向机体的组织和器官发起攻击,最终可导致器官衰竭和死亡(延伸阅读:Science揭示“夺命杀手”背后的恶魔 )。

孤儿受体是指一类目前还未发现其相应配体的核受体,这些受体能和特定DNA上的应答元件结合,调控特定基因的表达,从而在细胞的生长、分化和凋亡等生物学过程中发挥重要的调节作用。Nur77(也称TR3)是一种立刻早期基因(immediateearlygene)的产物,与固醇类激素受体结构相似,是核受体超家族的重要成员之一,可被血清及表皮生长因子、神经生长因子、血小板生长因子等诱导表达,具有复杂的生物学功能,涉及细胞增殖、分化发育和凋亡等过程。

在这篇文章中研究人员证实, Nur77可通过抑制NF-κB活性以及异常的细胞因子生成增强小鼠对LPS诱导的败血症的抵抗力。Nur77直接结合NF-κB的p65亚基阻止了它结合到DNA的κB元件上。然而,在LPS的刺激下,活化的p38α可磷酸化Nur77,削弱Nur77抑制炎症的功能。

因此,阻断p38α与Nur77互作能够保证Nur77具有更高的抑制炎症的能力。为此,通过筛选研究人员获得了一个特异结合Nur77的小分子化合物PDNPA。他们证实PDNPA能够通过靶向Nur77的配体结合域来阻止Nur77-p38α互作,增强Nur77对NF-κB转录活性的抑制,由此恢复对超炎症反应的抑制。

新研究将一种核受体与免疫稳态关联到一起,不仅阐明了Nur77通过p38α-NF-κB通路参加免疫反应调控的一条新信号途径,并且为我们指出了靶向p38α底物来调节p38α的调控功能,由此对抗炎症反应的一种新治疗策略。

原文标题:Impeding the interaction between Nur77 and p38 reduces LPS-induced inflammation

原文摘要:Sepsis, a hyperinflammatory response that can result in multiple organ dysfunctions, is a leading cause of mortality from infection. Here, we show that orphan nuclear receptor ​Nur77 (also known as ​TR3) can enhance resistance to lipopolysaccharide (LPS)-induced sepsis in mice by inhibiting NF-κB activity and suppressing aberrant cytokine production. ​Nur77 directly associates with ​p65 to block its binding to the κB element. However, this function of ​Nur77 is countered by the LPS-activated ​p38α phosphorylation of ​Nur77. Dampening the interaction between ​Nur77 and ​p38αwould favor ​Nur77 suppression of the hyperinflammatory response. A compound, ​n-pentyl 2-[3,5-dihydroxy-2-(1-nonanoyl) phenyl]acetate, screened from a ​Nur77-biased library, blocked the ​Nur77-​p38α interaction by targeting the ligand-binding domain of ​Nur77 and restored the suppression of the hyperinflammatory response through ​Nur77 inhibition of NF-κB. This study associates the nuclear receptor with immune homeostasis and implicates a new therapeutic strategy to treat hyperinflammatory responses by targeting a ​p38α substrate to modulate ​p38α-regulated functions.

来源: Nature Chemical Biology 浏览次数:25

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