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全能性因子NANOG促进复层上皮细胞瘤形成

摘要 : 西班牙国家癌症研究中心(CNIO)的科学家们已经发现,胚胎干细胞的一种重要基因,NANOG,也能够调控复层上皮的细胞分裂。复层上皮指的是那些构成成年生物体的皮肤表皮或覆盖食管或阴道的一部分细胞。这项研究结果表明,NANOG也在食道和皮肤的复层上皮细胞瘤的形成中发挥作用。相关文章发表于2014年6月30日的《Nature Communications》杂志上。

西班牙国家癌症研究中心(CNIO)的科学家们已经发现,胚胎干细胞的一种重要基因,NANOG,也能够调控复层上皮的细胞分裂。复层上皮指的是那些构成成年生物体的皮肤表皮或覆盖食管或阴道的一部分细胞。这项研究结果表明,NANOG也在食道和皮肤的复层上皮细胞瘤的形成中发挥作用。相关文章发表于2014年6月30日的《Nature Communications》杂志上。

小鼠食管的一个横截面,含有NANOG蛋白的上皮细胞被染为深褐色。

小鼠食管的一个横截面,含有NANOG蛋白的上皮细胞被染为深褐色。图片来源:CNIO

多能性因子NANOG仅在胚胎植入子宫之前的两天内有活性(从受精后的第5天到第7天)。在这个发展的关键时期,NANOG赠予胚胎干细胞一种非凡的能力,以至于能够制造成为一个成年生物体所需的所有组织。这种能力被称为全能性。

直到现在,人们认为,NANOG的功能被限定于上述的发育阶段中。现在,由CNIO的曼努埃尔·塞拉诺和丹妮拉·皮亚佐拉领导的一项研究结果显示,NANOG也在成年生物体中发挥作用。

通过免疫组织化学分析不同小鼠组织中的NANOG后,CNIO小组表明,除了存在于胚胎组织中,这一因子也被发现于如食道,皮肤或阴道的复层上皮细胞中。

NANOG与复层上皮细胞瘤有关

此外,研究人员发现另一条研究线索,在有限的时间内,小鼠可以通过编程来诱导NANOG因子。如本文所述,当这些小鼠中的NANOG增加时,上皮细胞显示出细胞增殖增加,畸形生长,以及细胞中的DNA损伤的量增加。

“有趣的是,我们只在复层上皮细胞观察到NANOG的这种影响,而其他组织,如肾肝,则完全漠视NANOG的表达,” 塞拉诺说。这加强了NANOG选择性地在复层上皮细胞中操作的想法。

“使用全基因组分析,我们证明了,NANOG能够特异性调节这些组织中的细胞增殖,以及通过AURKA蛋白控制细胞的分裂,” 塞拉诺说。

这项研究还表明了,NANOG在复层上皮细胞瘤患者的样本中增加。此外,当他们使用RNA干扰阻断该基因的作用时,细胞增殖指数降低。

“这告诉我们,这些癌细胞依赖于NANOG的活性,以维持它们的高增殖率和肿瘤性质,” 塞拉诺说。

这项研究由经济竞争部,欧盟,马德里社区,博坦基金会,拉蒙阿雷塞斯基金会和安盛基金会赞助。

原文摘要:

Lineage-restricted function of the pluripotency factor NANOG in stratified epithelia

Daniela Piazzolla, Adelaida R. Palla, Cristina Pantoja, Marta Cañamero, Ignacio Perez de Castro, Sagrario Ortega, Gonzalo Gómez-López, Orlando Dominguez, Diego Megías,Giovanna Roncador, Jose L. Luque-Garcia, Beatriz Fernandez-Tresguerres, Agustin F. Fernandez, Mario F. Fraga, Manuel Rodriguez-Justo, Miguel Manzanares, Marta Sánchez-Carbayo, Juana María García-Pedrero, Juan P. Rodrigo, Marcos Malumbres et al.

NANOG is a pluripotency transcription factor in embryonic stem cells; however, its role in adult tissues remains largely unexplored. Here we show that mouse NANOG is selectively expressed in stratified epithelia, most notably in the oesophagus wher the Nanog promoter is hypomethylated. Interestingly, inducible ubiquitous overexpression of NANOG in mice causes hyperplasia selectively in the oesophagus, in association with increased cell proliferation. NANOG transcriptionally activates the mitotic programme, including Aurora A kinase (Aurka), in stratified epithelia, and endogenous NANOG directly binds to the Aurka promoter in primary keratinocytes. Interestingly, overexpression of Nanog or Aurka in mice increased proliferation and aneuploidy in the oesophageal basal epithelium. Finally, inactivation of NANOG in cell lines from oesophageal or head and neck squamous cell carcinomas (ESCCs or HNSCCs, respectively) results in lower levels of AURKA and decreased proliferation, and NANOG and AURKA expression are positively correlated in HNSCCs. Together, these results indicate that NANOG has a lineage-restricted mitogenic function in stratified epithelia.

 

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