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生化细胞所首次报道端粒酶的蛋白-RNA复合物晶体结构

摘要 : 中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所/国家蛋白质科学中心·上海(筹)雷鸣研究组在新研究中,揭示了端粒酶催化蛋白亚基与RNA亚基识别机制在进化上的保守性。相关文章发表于2014年5月4日的《Nature Structural and Molecular Biology 》杂志上。

中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所/国家蛋白质科学中心·上海(筹)雷鸣研究组在新研究中,揭示了端粒酶催化蛋白亚基与RNA亚基识别机制在进化上的保守性。相关文章发表于2014年5月4日的《Nature Structural and Molecular Biology 》杂志上。

生化细胞所首次报道端粒酶的蛋白-RNA复合物晶体结构

端粒是真核生物染色体最末端的区域,虽然不具备编码蛋白质的功能,但是端粒对染色体的保护功能在基因完整性和细胞生理学其他方面的调节都起着至关重要的作用。与之密切相关的端粒酶是一种自身携带RNA模板的逆转录酶,在端粒长度平衡的维持中起到重要作用,端粒酶活性的增强将导致细胞的永生化和肿瘤的形成。

随着对端粒相关蛋白、端粒位置效应以及它们与端粒、端粒酶之间相互关系的研究的不断深入,端粒、端粒酶与衰老和癌症之间的关系研究也有了新的发现,并在某些相关疾病的治疗方面展现出积极的意义。尽管科学家对端粒酶开展了多项研究,但是人们对端粒酶全酶(它是端粒酶复合体的最重要单元)的组装仍然知之甚少。

在本研究中,黄晶博士和同事在雷鸣研究员的指导下,成功的解析了来自青鳉(Oryzias latipes)的端粒酶RNA(TR)第4、5保守区域(CR4/5)与端粒酶逆转录酶(TERT)TR结合结构域(TRBD)形成复合体的晶体结构。结构显示CR4/5利用它的两臂固定在TRBD上,形成了L型的三向连接构象(three-way-junction conformation),CR4/5的序列和构象是这种互作的必要条件。结构和突变分析表明,所观察到的CR4/5-TRBD识别普遍存在于在大多数的真核生物中。脊椎动物端粒酶RNA中的CR4/5在端粒酶调控中有可能发挥了与四膜虫端粒酶RNA中茎环IV(stem-loop IV)相似的作用。

这是目前相关研究领域关于端粒酶中蛋白-RNA复合物的首次晶体结构报道,其在分子水平上所提供的信息解决了长期困扰人们的端粒酶蛋白亚基与RNA亚基之间是如何相互作用的难题, 为治疗端粒相关疾病的新型药物的研发开辟了崭新的方向。

该研究工作是与美国亚利桑那州立大学CHEN Julian教授课题组合作完成的,受到国家科技部,中科院战略性先导科技专项(B类)以及美国国立卫生院的经费资助。

原文摘要:

Structural basis for protein-RNA recognition in telomerase

Jing Huang, Andrew F Brown, Jian Wu, Jing Xue, Christopher J Bley, Dustin P Rand, Lijie Wu, Rongguang Zhang, Julian J-L Chen & Ming Lei

Telomerase is a large ribonucleoprotein complex minimally composed of a catalytic telomerase reverse transcriptase (TERT) and an RNA component (TR) that provides the template for telomeric DNA synthesis. However, it remains unclear how TERT and TR assemble into a functional telomerase. Here we report the crystal structure of the conserved regions 4 and 5 (CR4/5) of TR in complex with the TR-binding domain (TRBD) of TERT from the teleost fish Oryzias latipes. The structure shows that CR4/5 adopts an L-shaped three-way-junction conformation with its two arms clamping onto TRBD. Both the sequence and conformation of CR4/5 are required for the interaction. Our structural and mutational analyses suggest that the observed CR4/5-TRBD recognition is common to most eukaryotes, and CR4/5 in vertebrate TR might have a similar role in telomerase regulation as that of stem-loop IV in Tetrahymena TR.

来源: 中科院 浏览次数:74

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