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一种分子能直接剪断DNA摧毁癌细胞

摘要 : 日前,美国耶鲁大学的研究人员发现一种由海洋细菌产生的物质能够通过破坏DNA的方式杀灭癌细胞,新发现为低剂量化疗药物的研发铺平了道路。相关论文发表在5月11日出版的《自然·化学》杂志上。

 一种分子能直接剪断DNA摧毁癌细胞

日前,美国耶鲁大学的研究人员发现一种由海洋细菌产生的物质能够通过破坏DNA的方式杀灭癌细胞,新发现为低剂量化疗药物的研发铺平了道路。相关论文发表在5月11日出版的《自然·化学》杂志上。

这种物质名为lomaiviticin A,先前已经被证明能杀死培养皿中的人类肿瘤细胞,但十几年来其作用机制一直未能揭晓。在一系列实验中,耶鲁大学的科学家赛斯·赫尔佐、彼得·雷泽和同事们发现这种物质能通过蚀刻、切割并最终破坏癌细胞的DNA,阻断其复制过程的方式杀灭癌细胞。

赫尔佐说,DNA是不少抗癌药物的目标,而直接破坏癌细胞的DNA链是其中最有效的一种方式,但是很少有抗癌药物能够直接剪断DNA。一种深海细菌产生的lomaiviticin A具备这种能力,它有望成为一种有效的化疗药物,且小剂量使用即可奏效。

这种物质包含两个二氮芴(能决定物质化学性质的功能团),能密切参与DNA裂解的整个过程,同时剪断标准的DNA结构。为了便于理解,可以将lomaiviticin A比作一把剪刀,而DNA则是你想要修剪掉的两根缠绕在一起的葡萄藤。正如要剪断两根葡萄藤一样,其在与DNA作用时,能够在一个点上同时剪断DNA的两条链。

这种深海细菌还能产生另外两种相关物质lomaiviticin C和kinamycin C,但这两种物质都只含有一个二氮芴,无法完成对DNA的切割。

赫尔佐说:“虽然我们目前还不清楚lomaiviticin A与DNA之间到底发生了怎样的相互作用,以及究竟是什么最终导致了DNA的断裂。但有一点是可以明确的,那就是在摧毁癌细胞的DNA上,该物质具有强大的能力。”

他补充说:“此前近6年的研究并没有发现它的这种能力,这项工作的重要意义在于运用合成化学和分子生物学来解决了一个用任何一个单独的学科都无法解决的难题,显示了跨学科研究的巨大威力。”

原文摘要:

The cytotoxicity of (−)-lomaiviticin A arises from induction of double-strand breaks in DNA

Laureen C. Colis, Christina M. Woo, Denise C. Hegan, Zhenwu Li, Peter M. Glazer & Seth B. Herzon

The me-tabolite (−)-lomaiviticin A, which contains two diazotetrahydrobenzo[b]fluorene (diazofluorene) functional groups, inhibits the growth of cultured human cancer cells at nanomolar–picomolar concentrations; however, the mechanism responsible for the potent cytotoxicity of this natural product is not known. Here we report that (−)-lomaiviticin A nicks and cleaves plasmid DNA by a pathway that is independent of reactive oxygen species and iron, and that the potent cytotoxicity of (−)-lomaiviticin A arises from the induction of DNA double-strand breaks (dsbs). In a plasmid cleavage assay, the ratio of single-strand breaks (ssbs) to dsbs is 5.3 ± 0.6:1. Labelling studies suggest that this cleavage occurs via a radical pathway. The structurally related isolates (−)-lomaiviticin C and (−)-kinamycin C, which contain one diazofluorene, are demonstrated to be much less effective DNA cleavage agents, thereby providing an explanation for the enhanced cytotoxicity of (−)-lomaiviticin A compared to that of other members of this family.

来源: 科技日报 浏览次数:172

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