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北师大发文阐明钙水平感受器STIM激活Orai的分子机制

摘要 : 近日,北京师范大学生命科学学院王友军教授与美国天普大学Gill实验室合作,阐明STIM激活Orai的分子机制。为钙水平变化引起的人类相关疾病发生机理的研究奠定了坚实的基础。相关文章发表于2014年2月4日的《Nature Communications》杂志上。

 近日,北京师范大学生命科学学院王友军教授与美国天普大学Gill实验室合作,阐明STIM激活Orai的分子机制。为钙水平变化引起的人类相关疾病发生机理的研究奠定了坚实的基础。相关文章发表于2014年2月4日的《Nature Communications》杂志上。

北师大在Nature子刊发文阐明钙水平感受器STIM激活Orai的分子机制

STIM是位于内质网上的钙水平的感受器,可以感受内质网内钙水平的降低,进而通过直接物理性的相互作用结合并打开细胞膜上的Orai钙离子通道,引起持续性的钙内流。STIM及Orai介导的这一钙内流会改变基因的表达水平,影响细胞增殖分化以及免疫细胞的功能,与众多免疫疾病及心血管疾病发生密切相关。

王友军教授与其合作者确定了STIM蛋白用于结合Orai的片段,并进一步揭示了STIM蛋白上用于门控Orai的一个关键氨基酸,阐明STIM激活Orai的分子机制。该项研究极大地推进了当前对STIM激活Orai分子机制的理解,对于进一步揭示细胞内钙水平的调节机制有着重要意义,并为钙水平变化引起的人类相关疾病发生机理的研究奠定了坚实的基础。

原文摘要:

Distinct Orai-coupling domains in STIM1 andSTIM2 define the Orai-activating site

Xizhuo Wang, Youjun Wang, Yandong Zhou, Eunan Hendron, Salvatore Mancarella, Mark D Andrake, Brad S Rothberg, Jonathan Soboloff & Donald L Gill

STIM1 and STIM2 are widely expressed endoplasmic reticulum (ER) Ca2+ sensor proteins able to translocate within the ER membrane to physically couple with and gate plasma membrane Orai Ca2+ channels. Although they are structurally similar, we reveal critical differences in the function of the short STIM-Orai-activating regions (SOAR) of STIM1 and STIM2. We narrow these differences in Orai1 gating to a strategically exposed phenylalanine residue (Phe-394) in SOAR1, which in SOAR2 is substituted by a leucine residue. Remarkably, in full-length STIM1, replacement of Phe-394 with the dimensionally similar but polar histidine head group prevents both Orai1 binding and gating, creating an Orai1 non-agonist. Thus, this residue is critical in tuning the efficacy of Orai activation. While STIM1 is a full Orai1-agonist, leucine-replacement of this crucial residue in STIM2endows it with partial agonist properties, which may be critical for limiting Orai1 activation stemming from its enhanced sensitivity to store-depletion.

来源: Nature Communications 浏览次数:62

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