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中科院等研究机构解析嘌呤能受体与抗血栓药物复合物晶体结构

摘要 : 中国科学院上海药物研究所赵强和吴蓓丽研究员的研究团队,与美国Scripps研究所、上海科技大学iHuman 研究所、美国国立卫生研究院 (NIH) 和德国波恩大学通力合作,首次解析了P2Y12受体与抗血栓药物复合物的高分辨率的晶体结构。该研究发现P2Y12受体存在许多与其它大部分已知G蛋白偶联受体结构不同的结构特征,拓展了我们对这一受体超家族的认知。相关文章发表于2014年3月23日的《Nature》杂志上。
中科院等在Nature发文解析嘌呤能受体与抗血栓药物复合物晶体结构

图示:嘌呤能受体P2Y12与药物分子之间的相互作用。

中国科学院上海药物研究所赵强和吴蓓丽研究员的研究团队,与美国Scripps研究所、上海科技大学iHuman 研究所、美国国立卫生研究院 (NIH) 和德国波恩大学通力合作,首次解析了P2Y12受体与抗血栓药物复合物的高分辨率的晶体结构。该研究发现P2Y12受体存在许多与其它大部分已知G蛋白偶联受体结构不同的结构特征,拓展了我们对这一受体超家族的认知。相关文章发表于2014年3月23日的《Nature》杂志上。

血栓性疾病包括中风、冠心病、肺栓塞等各种疾病,是严重威胁人类的生命健康、致死致残的重要疾病之一。在血栓性疾病的发病过程中,嘌呤能受体P2Y12 是刺激血栓形成的重要因子。因此,阻断P2Y12受体血液凝固,其阻断剂也是当代药物研究的重点和热点之一。

当前,市场上靶向该受体的药物都存在一定的副作用或者不足,例如第四代P2Y12受体阻断剂可能导致病人呼吸困难。P2Y12受体的三维结构以及受体配体识别方式等信息的缺失则严重制约了新的抗血栓药物研发。

中国科学院上海药物研究所赵强和吴蓓丽研究员的研究团队,与美国Scripps研究所、上海科技大学iHuman 研究所、美国国立卫生研究院 (NIH) 和德国波恩大学通力合作,首次解析了P2Y12受体与抗血栓药物复合物的高分辨率的晶体结构。该研究发现P2Y12受体存在许多与其它大部分已知g蛋白偶联受体结构不同的结构特征,拓展了我们对这一受体超家族的认知。

此外,研究还首次在G蛋白偶联受体中发现同时存在两个不同的结合位点。在此基础上,一系列的计算生物学以及功能实验展示了不同类型的药物是如何像钥匙一样打开P2Y12受体这把“锁”,并且科学家可以据此设计副作用更低的“钥匙”。因此,这些重大发现对于改善以P2Y12为靶点的心血管类药物有着极其重要的意义。

相关研究成果于2014年3月23日在Nature杂志在线发表。权威审稿人评价该文章:“毫无疑问,本项研究回答了一个重要的问题。P2Y12受体调控血小板的聚沉以及血栓的形成,是重要的药物靶标”,“P2Y12受体的三维结构将帮助化学家研发副作用更低的新药物,造福一大批病人。考虑到这些药物数十亿美元的市场,这一有助于研发P2Y12受体新药的新发现,具有极大的价值”。

该项研究获得了包括科技部“973计划”、美国国立卫生研究院、国家自然科学基金委和上海市科委的大力支持。

原文摘要:

Structure of the human P2Y12 receptor in complex with an antithrombotic drug

Kaihua Zhang, Jin Zhang, Zhan-Guo Gao, Dandan Zhang, Lan Zhu, Gye Won Han, Steven M. Moss, Silvia Paoletta, Evgeny Kiselev, Weizhen Lu, Gustavo Fenalti, Wenru Zhang,Christa E. Müller, Huaiyu Yang, Hualiang Jiang, Vadim Cherezov, Vsevolod Katritch,Kenneth A. Jacobson, Raymond C. Stevens, Beili Wu & Qiang Zhao

P2Y receptors (P2YRs), a family of purinergic G-protein-coupled receptors (GPCRs), are activated by extracellular nucleotides. There are a total of eight distinct functional P2YRs expressed in human, which are subdivided into P2Y1-like receptors and P2Y12-like receptors. Their ligands are generally charged molecules with relatively low bioavailability and stability in vivo, which limits our understanding of this receptor family. P2Y12R regulates platelet activation and thrombus formation, and several antithrombotic drugs targeting P2Y12R—including the prodrugs clopidogrel (Plavix) and prasugrel (Effient) that are me-tabolized and bind covalently, and the nucleoside analogue ticagrelor (Brilinta) that acts directly on the receptor—have been approved for the prevention of stroke and myocardial infarction. However, limitations of these drugs (for example, a very long half-life of clopidogrel action and a characteristic adverse effect profile of ticagrelor)suggest that there is an unfulfilled medical need for developing a new generation of P2Y12R inhibitors. Here we report the 2.6 Å resolution crystal structure of human P2Y12R in complex with a non-nucleotide reversible antagonist, AZD1283. The structure reveals a distinct straight conformation of helix V, which sets P2Y12R apart from all other known class A GPCR structures. With AZD1283 bound, the highly conserved disulphide bridge in GPCRs between helix III and extracellular loop 2 is not observed and appears to be dynamic. Along with the details of the AZD1283-binding site, analysis of the extracellular interface reveals an adjacent ligand-binding region and suggests that both pockets could be required for dinucleotide binding. The structure provides essential insights for the development of improved P2Y12R ligands and allosteric modulators as drug candidates.

来源: 中科院 浏览次数:30

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