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Nature子刊:南开大学发表微生物学新成果

摘要 : 来自南开大学的研究人员在新研究中证实,肠出血性大肠杆菌(EHEC)是通过感知大肠中的低生物素状态来定植及感染大肠。这一重要的研究发现发表在3月20日的《自然通讯》(Nature Communications)杂志上。

来自南开大学的研究人员在新研究中证实,肠出血性大肠杆菌(EHEC)是通过感知大肠中的低生物素状态来定植及感染大肠。这一重要的研究发现发表在3月20日的《自然通讯》(Nature Communications)杂志上。

领导这项研究的是南开大学的王磊(Lei Wang)教授。20多年来,王磊教授一直系统地进行肠道微生物遗传进化和多样性的研究,在生物进化领域的一些基本问题的研究上取得了一系列具有国际前沿水平的创新成果。共在Nature、PNAS、Genome Biology和FEMS Microbiology Reviews等国际权威期刊发表SCI收录论文177篇,被引用2200余次。

致病性大肠杆菌(EPEC)和肠出血性大肠杆菌(EHEC)是重要的人类胃肠道病原体。EPEC主要是在发展中国家儿童中引起水样腹泻。EHEC可引发更为严重的症状,除腹泻外还可导致严重的并发症和后遗症,如出血性肠炎和溶血性尿毒综合征,大约有3-75%的病例死亡。在幸存者中,30%显示慢性肾功能衰竭、高血压和神经系统损伤。这两种致病性生物有两个主要的毒力特征方面显示出差异:EHEC能够生成志贺毒素(Shiga Toxin,ShT),而EPEC不能;EHEC定居于大肠而EPEC定居于小肠。尽管科学家们已对于志贺毒素的分子基础以及它们对致病力的影响开展了广泛的调查研究,对于两种关系密切的致病性生物位点特异性定植背后的机制仍不是很清楚。

由于两种细菌都是非侵袭性的病原体,通过造成A/E损伤(attaching and effacing lesion)成功地实现定植对EHEC和EPEC引起感染至关重要。这种造成A/E损伤的能力是由LEE(the locus of enterocyte effacement,肠细胞脱落位点)毒力岛所赋予。LEE基因的表达受到一系列调控因子以及不同环境刺激的影响和调控。

人类小肠和大肠代表了两种不同的环境。一些体外测定结果表明存在于人类胃肠道中的环境因子可影响LEE基因的表达或是EHEC和EPEC的粘附。例如,低pH胁迫可以促进EHEC粘附上皮细胞。低pH胁迫和胆汁盐胁迫可以提高EPEC粘附宿主细胞以及/或分泌LEE编码的独立因子,而铵则对此发挥抑制作用。胆汁盐处理对于EHEC中的LEE基因表达则没有影响。因此,仍有待进一步的研究确定这些因子是否与EHEC和EPEC的位点特异性定植有关联。

生物素是所有生物中羧化酶和脱羧酶的重要辅助因子。微生物可通过从头合成或是吸收来获得这一辅因子。相比之下,人类只能主要通小肠吸收从外源物质处获得生物素;因此,小肠中的生物素水平要高于大肠。在大肠杆菌中,生物素合成响应生物素供应/需求通过生物素蛋白连接酶BirA受到严格的调控。

在这篇新文章中,研究人员探究了EHEC和EPEC不同粘附能力背后的机制。在与HeLa细胞孵育3小时后,利用RNA-Seq技术他们比较了EHEC O157和EPEC O55的表达谱。通过比较生物信息学进行计算机模拟分析, qRT–PCR进行原位功能分析以及突变实验,揭示出了存在于O157(而非O55)中的一个BirA介导的生物素信号调控通路,其通过Fur来发挥作用控制了LEE基因的表达和细菌粘附力。

研究人员证实在O157和O55中LEE基因表达均受到Fur的正调控。利用ChIP-Seq分析他们筛查了可能的BirA结合位点,并通过ChIP- qPCR和EMSA检测证实BirA结合到了fur启动子上。研究人员发现在小鼠小肠和大肠中O157粘附力和生物素浓度之间呈负相关,在喂给高生物素饮食的小鼠中观察到O157粘附力下降。此外,研究人员证实这一调控信号通路存在于另外的19 个EHEC菌株中。

由此,研究人员认为EHEC利用了这一调控信号通路来实现大肠杆菌位点特异性的定植,并提出了可利用生物素来预防EHEC感染的一种新策略。

原文链接:Enterohemorrhagic Escherichia coli senses low ​biotin status in the large intestine for colonization and infection

Enterohemorrhagic Escherichia coli (EHEC) is an important foodborne pathogen that infects humans by colonizing the large intestine. Here we identify a virulence-regulating pathway in which the biotin protein ligase ​BirA signals to the global regulator ​Fur, which in turn activates LEE (locus of enterocyte effacement) genes to promote EHEC adherence in the low-​biotin large intestine. LEE genes are repressed in the high-​biotin small intestine, thus preventing adherence and ensuring selective colonization of the large intestine. The presence of this pathway in all nine EHEC serotypes tested indicates that it is an important evolutionary strategy for EHEC. The pathway is incomplete in closely related small-intestinal enteropathogenic E. coli due to the lack of the ​Furresponse to ​BirA. Mice fed with a ​biotin-rich diet show significantly reduced EHEC adherence, indicating that ​biotin might be useful to prevent EHEC infection in humans.

 

来源: Nature Communications 浏览次数:34

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