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Cell Res:中科院研制出世界首个丙型肝炎病毒持续感染的动物模型

摘要 : 中国科学院武汉病毒所和生物物理所唐宏、陈新文研究组经过多年合作,大胆利用免疫系统完整的小鼠,成功研制出世界上首个丙型肝炎病毒(HCV)持续感染、完整反映HCV感染自然史和慢性病毒性肝炎进展的动物模型。相关研究成果于2014年8月26日以封面论文在线发表在《Cell Research》杂志上。
图、HCV持续性感染小鼠模型的建立。

图、HCV持续性感染小鼠模型的建立。使用转基因的方式将CD81, OCLN两个人的HCV受体表达在ICR小鼠肝脏中。这样的小鼠能够支持HCV持续性感染并表现出与人类似的丙型肝炎疾病进程:急性感染期-肝脏脂肪变性—肝脏纤维化—肝硬化。这是世界上首个HCV持续感染、完整反映HCV感染自然史和慢性病毒性肝炎进展的动物模型,将有力推动丙肝防治的疫苗和药物研发。

40年前,美国NIH的Harvey Alter在首次描述了非甲非乙病毒性肝炎 (NANBH);27年前,美国Chiron公司的Michael Houghton团队克隆出丙型肝炎病毒(HCV)并推出HCV的检测技术,HCV诊断和治疗走了近半个世纪。尽管如此,由于HCV经血感染通常无症状,加上经济和医疗水平较低国家和地区的丙肝防控能力低,全球现有近2亿人、我国有逾4千万人携带HCV。慢性丙肝是导致肝硬化和肝癌主要凶手,HCV的大流行已成为现代文明社会公共卫生的巨大负担,人口健康的重大威胁。

尽管慢性丙肝的抗病毒治疗效果显著,但用药毒副作用大,停药病毒又反弹,而新药的投放速度远赶不上病毒耐药变异株的出现,人类彻底清除HCV还只是个梦想。更令人担忧的是,像艾滋病毒一样,研发针对这类高度变异并能逃逸免疫杀伤的RNA病毒的疫苗难度很大。在过去的10年里,科学家一直探索HCV感染的动物模型。然而,HCV只感染人类和黑猩猩,人们试图建立的各种实验小鼠模型,要么HCV病毒无法复制,要么小鼠的免疫系统有缺陷,要么没有慢性丙肝的病理出现。因此,研发出HCV持续感染动物模型,用于探明HCV如何持续感染和造成肝损伤,用于疫苗和药物的研制。

陈新文和唐宏指出,这个的模型成功,不仅为揭示丙肝的致病机制提供了迄今最先进的材料,无疑还将从根本上推动丙肝防治的疫苗和药物研发,是中国科学家对威胁人类社会的重大传染疾病研究的里程碑式贡献。

参与研究的博士生陈继征指出,“这样的小鼠肝脏细胞上通过转基因技术表达了HCV进入肝细胞的两个受体分子,CD81和OCLN,从病人血清中分离的HCV病毒能进入小鼠肝细胞并高度复制。小鼠肝脏和外周血均出现了病毒血症,并已经持续近2年”。更为诱人的是,另一位参与研究的赵洋助理研究员指出,“80%的小鼠都能被HCV持续感染,并出现了典型的HCV急性感染和慢性病理进展,包括感染后1个月出现的脂肪肝,3个月开始出现的肝纤维化,和6个月出现的肝硬化。这在其他动物模型中,包括黑猩猩,都是无法想象的”。另一位团队成员张超博士生补充道,“我们已经能在小鼠中观察到HCV是如何逃逸免疫系统,抗病毒药物又是如何降低病毒滴度了”。

病毒性肝炎每年使近140万人丧命,世卫组织在2014年7月28日“世界肝炎日”敦促决策者、卫生工作者和公众“重新思考”这一“默默杀手”。我们谨以该项研究成果献给“世界肝炎日”。

这项成果得益于科技部和中科院的大力支持,体现了病毒所和生物物理所两个科研团队的精诚合作,体现了与吉林大学第一医院牛俊奇教授团队合作的优势。

原文摘要:

Persistent hepatitis C virus infections and hepatopathological manifestations in immune-competent humanized mice

Jizheng Chen, Yang Zhao, Chao Zhang, Hairong Chen, Jin Feng, Xiumei Chi, Yu Pan, Jun Du, Min Guo, Huang Cao, Honghe Chen, Zilong Wang, Rongjuan Pei, Qian Wang, Lei Pan, Junqi Niu, Xinwen Chen and Hong Tang

The majority of hepatitis C virus (HCV) infection develops chronic infection, which causes steatosis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma. However, understanding HCV chronicity and pathogenesis is hampered by its narrow host range, mostly restricted to human and chimpanzee. Recent endeavour to infect a variety of humanized mice has not been able to achieve persistent HCV infection unless the essential innate immune responsive genes are knocked out. Nevertheless, such immune-compromised humanized mice still lacked HCV infection-induced hepatopathogenesis. Here we report that transgenic mice in ICR background harboring both human CD81 and occludin genes (C/OTg) are permissive to HCV infection at a chronicity rate comparable to humans. In this mouse model, HCV accomplishes its replication cycle, leading to sustained viremia and infectivity for more than 12 months post infection with expected fibrotic and cirrhotic progression. Host factors favorable for HCV replication, and inadequate innate immune-response may contribute to the persistence. Lastly, NS3/4 protease inhibitor telaprevir can effectively inhibit de novoRNA synthesis and acute HCV infection of C/OTg mice. Thus, chronic HCV infection with complete replication cycle and hepatopathologic manifestations is recapitulated, for the first time, in immune-competent mice. This model will open a new venue to study the mechanisms of chronic hepatitis C and develop better treatments.

来源: 中科院 浏览次数:281

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