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缺陷的胶质细胞可以将神经元推向帕金森氏病

由IDIBELL和巴塞罗那大学(UB)的Antonella Consiglio教授以及巴塞罗那再生医学中心(CMR [B] / IDIBELL)的Angel Raya教授领导的一组科学家发现了人类的有缺陷版本称为星形胶质细胞的大脑细胞与一种有毒蛋白质的积累有关,这是帕金森氏病的标志之一。所研究的星形胶质细胞衍生自帕金森氏病患者,其遗传突变影响细胞清除功能,与健康个体衍生的星形胶质细胞相比,α-突触核蛋白毒素的积累更多。该研究成果发表在1月10日的《干细胞报告》上,暗示了神经胶质细胞在帕金森氏病中的重要作用,并为开发疗法提供了潜在的新靶点。

“我们的整体结果完全颠倒了我们以前对星形胶质细胞参与帕金森氏病的看法。从主要具有早期保护作用的旁观者细胞来看,我们认为它们现在应被视为传播疾病和扩大神经元变性程度的关键因素。” IDIBELL和教授的负责人Consiglio说。在巴塞罗那大学医学与健康科学学院,UB生物医学研究所(IBUB)。

星形星形胶质细胞在突触周围和沿血管延伸分支卷须。通过对帕金森氏病患者的脑组织进行事后分析得知,星形胶质细胞显示出异常的α-突触核蛋白积聚。但是,大多数研究人员将其解释为次级反应,好像星形胶质细胞试图清除神经元中的α-突触核蛋白聚集体一样。

鉴于这些先前的研究,研究人员决定从人类细胞开发新的细胞培养系统。研究人员利用巴塞罗那帕金森医院运动障碍部门的E. Tolosa博士与帕金森氏症患者的LRRK2突变患者衍生的细胞合作,产生了干细胞胶质细胞。拥有ERC资助的Consiglio补充说:“我们的结果表明,帕金森氏病患者的星形胶质细胞发生了改变,因为它们蓄积了异常水平的α-突触核蛋白。”

然后研究人员使用CRISPR基因编辑来追踪有毒的α-突触核蛋白,因为它是由干细胞衍生的星形胶质细胞生成并转移到产生多巴胺的神经元中的。“我们发现α-突触核蛋白的积累导致目标神经元的突出分支-轴突和树突-缩短和瓦解,甚至导致健康个体的神经元死亡,”共同第一作者Angelique di Domenico说以及Consiglio实验室的前博士后研究员“相反,当健康的星形胶质细胞与帕金森氏病患者的神经元一起培养时,轴突和树突再生,并且α-突触核蛋白被阻止积累,最终恢复了神经元功能”,di Domenico补充道。

研究人员在帕金森氏症星形胶质细胞上使用了一种药物,该药物被开发用于治疗异常的细胞内有毒物质堆积。“针对这项工作,我们与纽约州阿尔伯特·爱因斯坦学院的AM Cuervo教授合作测试了恢复细胞降解途径功能的药物的效果,发现它们可以防止患者星形胶质细胞出现改变,以及该病向多巴胺能神经元的传播。”“尽管这些结果为将星形胶质细胞用作新疗法的靶点铺平了道路,但在将这些疗法转化为人类之前,还有很多知识要学习。”

“源自患者的iPSC无疑加速了开发真正的人类疾病实验模型的进展;没有参与这项研究的帕金森氏病PD患者,这项工作是不可能的。从技术角度来看,我们对α-突触核蛋白转移实验的结果感到非常惊讶,这是毫不含糊的”,Consiglio总结道。下一步涉及调查帕金森氏病病例中的85%至90%的星形细胞,这些病例是零星的,没有已知的遗传原因。

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