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变构被称为生命的第二秘密是生物学最基本的过程之一

变构被称为“生命的第二秘密”,是生物学最基本的过程之一,一直是生命科学各个领域(从基础生物学到药物开发)的科学家的主要关注点。

但是什么是变构呢?在细胞内无休止的调节过程中,变构是蛋白质和其他生物分子间接调节其他生物分子(如受体)活性的过程。

这里的关键是“间接”。通常,蛋白质和其他配体会在称为“活性位点”的主要区域上结合其靶分子,例如受体或酶。一旦结合,配体就会触发生物化学的多米诺骨牌,从而产生特定的效果。

但是在变构中,配体结合了除活性位点以外的其他酶或受体,并产生不同的作用。例如,变构结合可以降低或什至完全停止受体的活性。对于药物开发等领域,此处的优势在于,变构配体不必竞争活性位点,而是通过“侧门”发挥其作用。

现在,EPFL生物工程研究所的帕特里克·巴特(Patrick Barth)实验室已经开发出一种预测和设计蛋白质变构功能的计算方法。发表在《自然化学生物学》上的科学家们证明,他们的方法可用于可预测地将信号功能设计到属于G蛋白偶联受体(GPCR)大家族的受体中。

科学家们从分子动力学模拟开始,这是一种计算机技术,可以模拟原子和分子的物理运动。他们使用此模型对GPCR进行建模,从而能够识别多巴胺受体上的变构位点,该多巴胺受体是神经系统中的GPCR,其由神经递质多巴胺激活。多巴胺与运动控制,动机,唤醒,增强,奖励,哺乳,性满足和恶心等功能有关。

然后,他们应用了实验室开发的一种新方法,该方法可以快速进化出具有特定动态和变构性质的硅蛋白序列。这使科学家能够设计GPCR的变构变体:受体的结构在配体可以变构结合的位置上具有很小的差异。

这些位置称为“微动开关”,可以改变受体的整体行为。Barth说:“我们能够在这些位点设计新型的氨基酸微开关,从而可以重新编程特定的变构信号特性。”

研究人员产生了不少于36种多巴胺受体D2变体,该变体调节人类的认知灵活性,并且是大多数抗精神病药物的主要靶标。在一种情况下,科学家们能够将D2受体完全重新用于5-羟色胺生物传感器,从根本上使其对全新的神经递质敏感。

结合5-羟色胺后,重新设计的受体显示出有效的信号反应,与科学家使用他们的计算方法做出的预测相符。这种准确性不仅限于一种变体。研究人员能够预测一百多个已知突变对几种GPCR信号传导活性的影响。

最后,重要的是要注意,新方法提供了化学家和生物工程师所谓的“合理设计”:一种使用计算机建模来预测新分子的结构和动力学将如何影响其行为的策略。

Barth说:“到目前为止,蛋白质设计主要集中在工程稳定的蛋白质结构和缺乏动力学的相互作用上。”“我们的工作证明了第一种能够预测和合理设计蛋白质变构动态功能的计算方法的开发和验证;它为设计具有精确功能的信号受体进行细胞工程方法和预测遗传变异对蛋白质的影响奠定了基础。蛋白质功能可用于个性化医学,以及从头开始设计新的变构蛋白和更好的药物。”

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