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APOE激活的小胶质细胞可能在Tau缠结和神经变性之间形成联系

在患有阿尔茨海默氏病和其他一些神经退行性疾病的人的大脑中会发现一种叫做tau的蛋白质的混乱缠结。在阿尔茨海默氏症中,缠结在大脑扫描可见组织损伤之前就融合在一起,人们开始变得健忘和困惑。

现在,一项新的研究发现,被称为小胶质细胞的大脑免疫细胞(随着tau缠结的积累而被激活)形成了蛋白质团聚与大脑损伤之间的重要纽带。这项研究于10月10日发表在《实验医学杂志》上,该研究表明消除此类细胞可显着减少小鼠中tau连锁的脑损伤-并表明抑制此类细胞可能预防或延迟人痴呆症的发作。

高级作者大卫·霍尔兹曼(David Holtzman)医师,安德鲁·B·安德鲁·B·琼斯(Andrew B.)和格蕾琴·P·琼斯(Gretchen P. Jones)教授兼该系主任表示:“目前,许多人正在尝试开发针对阿尔茨海默氏病的新疗法,”神经病学。“如果我们能在疾病的神经变性阶段开始时找到一种能使小胶质细胞失活的药物,那绝对值得在人们中进行评估。”

在通常情况下,tau有助于大脑神经元的正常健康运行。但是,在某些人中,它会聚集在有毒缠结中,这些缠结是神经退行性疾病(例如阿尔茨海默氏病和慢性创伤性脑病)的标志,这是一种经常在足球运动员和拳击手中反复遭受头部打击的诊断为进行性脑疾病。Holtzman及其同事以前已经表明,小胶质细胞限制了有害形式tau的发展。但是研究人员还怀疑小胶质细胞可能是一把双刃剑。在疾病的后期,一旦tau缠结形成,细胞攻击缠结的尝试可能会伤害附近的神经元,并导致神经退行性变。

为了了解小胶质细胞在tau驱动的神经退行性变中的作用,Holtzman(第一作者和博士后研究员)Yang Shi博士及其同事研究了携带人tau突变形式的基因修饰的小鼠,它们很容易团聚。通常,此类小鼠在约6个月大时开始出现tau缠结,并在9个月时表现出神经系统损伤的迹象。

然后,研究人员将注意力转向了APOE基因。每个人都携带某种版本的APOE,但是携带APOE4变体的人患阿尔茨海默氏病的风险是携带低风险变体的人的12倍。研究人员对小鼠进行了基因改造,使其携带人类APOE4变异体或不携带APOE基因。Holtzman,Shi及其同事先前已经证明APOE4会放大tau对神经元的毒性作用。

从小鼠6个月大开始的三个月中,研究人员给一些小鼠喂食了一种化合物,以消耗大脑中的小胶质细胞。给其他小鼠安慰剂进行比较。

只要还存在小胶质细胞,带有tau缠结和高风险遗传变异基因的小鼠的大脑就会严重收缩并在9½个月大时受损。如果该化合物消除了小胶质细胞,则尽管存在危险的APOE形式,小鼠的大脑看上去基本正常且健康,而没有关于tau有害形式的证据。

此外,具有小胶质细胞和突变型人tau但无APOE的小鼠也具有最小的脑损伤和较少的破坏tau缠结的迹象。其他实验表明,小胶质细胞需要APOE才能被激活。研究人员说,尚未被激活的小胶质细胞不会破坏脑组织或促进有害形式的tau的发展。

“小胶质细胞可能通过炎症引起的神经元死亡来驱动神经变性,”施说。“但是即使是那样,如果您没有小胶质细胞,或者您没有小胶质细胞但它们无法被激活,有害的tau形式就不会发展到晚期,也不会受到神经系统的损害。”

研究结果表明,小胶质细胞是神经变性过程的关键-也是预防阿尔茨海默氏病,慢性外伤性脑病和其他神经变性疾病认知下降的努力目标。这项研究中使用的化合物Holtzman和Shi具有副作用,这使其成为药物开发的不佳选择,但它可能为更狭窄地针对小胶质细胞量身定制的其他化合物指明了道路。

霍尔茨曼说:“如果您能够以某种特定的方式靶向小胶质细胞并防止它们造成损害,那么我认为这将是开发治疗方法的一种非常重要的,战略性的,新颖的方法。”

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