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提高CAR T细胞安全性的新见解

批准用于治疗类风湿性关节炎的药物可阻断细胞因子,这些分子负责免疫疗法的严重副作用,并减轻小鼠的症状。

嵌合抗原受体或CAR,T细胞疗法,当传统治疗无法挽救时,一些患有白血病,淋巴瘤和其他癌症的患者受益他们 - 甚至在儿科和成人白血病和淋巴瘤中产生一些长期缓解。其中两种免疫疗法现已获得FDA批准,还有更多正在进行临床试验。但是这些新疗法需要付出代价,有时候会致命。

现在,研究人员已经想出如何更好地研究两种危险的副作用:引起一系列症状的细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性。使用新开发的CRS小鼠模型,两个独立的小组已经确定了导致症状的细胞因子,并发现细胞因子阻断剂 - 其中一些已被批准用于人类 - 可以改善动物的状况和存活。这些研究发表在5月28日的自然医学杂志上。

这些结果为开发通过阻断IL-1的产生来更好地调节IL-1和IL-6的释放和损伤的方法打开了大门。

“我们通过在诊所治疗患者已经了解了很多关于CRS和神经毒性的知识,但直到现在还无法研究他们的发病机制并在临床前环境中开发新的治疗方法,”Carl June实验室的副主任Marco Ruella说。宾夕法尼亚大学和团队的一部分,为儿童白血病开发了经批准的CAR T细胞疗法。鲁埃拉没有参加这两项研究。

自2009年首次在人体内输入CAR T细胞后,科学家观察到患者细胞因子水平升高,纪念斯隆凯特琳癌症中心的癌症研究员Michel Sadelain解释说,他是其中一项研究的合着者,也是第一个启动人类的人CAR T细胞试验。这是前方麻烦的迹象。免疫治疗开发人员现在认识到太多的细胞因子,可导致呼吸困难,低血压,皮疹,发热,心跳加快 - 这是CRS的标志 - 有时会延迟和严重的神经症状。这些条件影响15%至70%接受CAR T细胞的患者。但很少有人知道为什么以及如何产生这些副作用,以及治疗或患者自身的免疫细胞是否是罪魁祸首。

事实证明,Sadelain发现,它是小鼠的天然免疫细胞,特别是巨噬细胞,而不是产生大部分有害细胞因子的CAR T细胞。除了一种名为IL-6的细胞因子外,研究人员还发现CRS是由另外两种分子IL-1和一氧化氮介导的。他们可以通过用抗IL-6抗体tocilizumab阻断IL-6来逆转小鼠症状,tocilizumab已被批准用于治疗类风湿性关节炎,医生用它来治疗患者的CRS。但在小鼠中,研究人员发现,CRS实际上是通过用一种叫做阿那金拉的药物阻断IL-1来完全关闭的,该药也被批准用于治疗类风湿性关节炎。

参见“使CAR T细胞疗法更安全”

Sadelain指出,如果通过使用IL-1抑制剂或通过设计阻断IL-1进入CAR T细胞构建体本身的方式来更严格地控​​制或预防CRS,它将能够更广泛地使用CAR T细胞治疗在大学医疗中心之外,提供者必须接受培训以治疗CRS。

“在以前的模型中,研究中使用的小鼠除CAR T细胞外不包括其他人类免疫细胞,如巨噬细胞和单核细胞。因此,我们可以研究它们的抗肿瘤作用,但不能研究它对免疫系统的影响,“Ruella说。“确认动物模型中CRS和神经毒性的机制非常重要。”

在另一项研究中,Attilio Bondanza,前身为米兰圣拉斐尔医院和科学研究所,目前在巴塞尔的诺华生物医学研究所和同事Marguerita NorelliSan Raffaele创造了一种不同的白血病小鼠模型。他们证明,在人类干细胞和祖细胞输注后由小鼠制造的人白细胞 - 单核细胞在CRS和神经毒性过程中产生高水平的IL-1和IL-6。虽然针对这两种分子的药物减少了来自CRS的小鼠死亡数量,但只有干扰单核细胞上的IL-1受体(再次阿那白滞素)的药物才能停止致死的神经毒性。这在临床上很重要,因为在接受CAR T细胞治疗的急性淋巴细胞白血病患者中,最常见的是神经毒性,这可能意味着从头痛到癫痫发作到昏迷。

“在神经毒性方面,给予IL-6抑制剂没有任何优势,因为它不会穿过血脑屏障,”邦丹扎说。另一方面,Anakinra是一种可以穿过血脑屏障的小肽。当对小鼠进行CAR T细胞治疗之前给予时,阿那白滞素对总体存活率具有统计学显着影响。Bondanza和Norelli还发现IL-1的产生在IL-6开始前数小时开始,并且它在小鼠模型中开始产生IL-6,这提供了更多的证据表明IL-1是IL-6的主要调节因子。其他细胞因子。

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