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来自抗药性人群的“公共”T细胞受体抵抗艾滋病毒

在所谓的精英控制者中发现的受体,不需要药物来控制病毒,这表明了一条通向免疫疗法的新途径。

Researchers努力开发新的治疗方法,甚至治愈,艾滋病毒已搜索的战略将着眼于HIV阳性的人口患有一种罕见的礼物很小的比例:自然保留病毒的数量能力低,不需要抗逆转录病毒治疗。在这样做的过程中,研究人员发现了这些“精英控制者”和需要药物的患者之间免疫细胞行为的差异,这表明可以微调非控制者的免疫反应来帮助他们抵御病毒。

现在,由澳大利亚维多利亚州莫纳什大学的Stephanie Gras领导的研究人员报告了一些精英控制者的CD4 + T细胞中发现的一种不寻常的T细胞受体是如何能够识别低水平的HIV并产生反应的。格拉斯说,这一发现,报道今日(6月8日)在科学免疫学,可用于开发的免疫治疗,以加快转速艾滋病毒的CD4 +攻击的前景好消息。

该研究小组在意大利热那亚大学的临床传染病专家安德里亚·德玛丽亚(Andrea De Maria)表示,“我们对艾滋病控制者如何维持病毒控制仍有另外的基础”。他补充说,研究结果“可能会开启免疫治疗的可能性,有点像现在对CAR T细胞肿瘤所采取的措施。”

只有不到1%的艾滋病毒阳性者是精英控制者。这项新研究建立在早期工作的基础上,同一研究小组发现控制器比非控制者更有可能在一些被称为“公共”受体的CD4 + T细胞上具有受体。大多数T细胞受体(TCR)就像锁,只有当它们与携带来自病毒或其他潜在威胁的蛋白质的匹配的人白细胞抗原(HLA)接触时才激活它们的细胞。相反,公共受体可以识别一系列HLA。此外,Gras在Science Immunology发布的一篇采访中指出,一个公共受体被发现在多个人身上。“我们都有大约1亿个不同的TCR,并且在两个人中找到相同的受体是非常罕见的;我们在六个不同的人中发现了相同的TCR,所有这些人都是HIV控制者,“她说。“所以我们认为这些TCR必须有一些特别之处。”

在目前的研究中,Gras及其同事研究了公共TCR对感染免疫反应的影响,以及使它们被多种HLA激活的原因。研究小组发现,在培养中,携带一种公共TCR的CD4 +和CD8 + T细胞有效地识别并杀死了HIV感染的树突状细胞。

研究人员还确定了当公共TCR与携带HIV蛋白质的不同HLA相互作用时形成的复合物的结构,并发现每个TCR的接触主要是与HIV衍生肽而不是HLA本身。

“如果我们从转移和治疗方面考虑,这是非常好的,因为这意味着我们可以将这种TCR转移到具有不同遗传背景的不同个体的T细胞中,”Gras告诉The Scientist。她的小组计划通过基因改造他们的T细胞来生产公共TCR,开始在老鼠身上尽快测试这个想法,看看这种免疫疗法是否可以增强动物抵御HIV的能力。

“如果开发出来,它可能会提供一些帮助,”De Maria评论道。但他警告说,公共TCR本身并不能解释精英控制器现象,也可能无法模仿这种保护,因为“没有一种机制可能有助于控制HIV。”

“治疗性疫苗开发的重点主要集中在CD8 + T细胞应答上。这篇特别的论文更多地阐明了CD4 + T细胞在控制中的作用,这可能是设计治疗性疫苗“艾滋病毒”的一个新方面,Peter Hunt说,旧金山加利福尼亚大学的一名转化HIV研究员,没有参与这项研究。但他指出,CD4 +反应是一把“双刃剑”,因为“虽然有效的CD4 + T细胞反应对于杀死感染细胞和支持HIV特异性CD8 +细胞很重要,但HIV特异性CD4 +细胞是最直接的HIV感染细胞的最直接的目标。“当他们在感染部位扩散并产生HIV特异性受体时,它们变得易受感染,Hunt说。

另一种追求的途径是将引发强烈T细胞反应的HIV衍生肽 - 一种高度保守的衣壳蛋白Gag293 - 加入疫苗中,研究HIV感染自然控制的Joel Blankson说。约翰斯·霍普金斯大学医学院并没有参与这项研究。“我认为用表位进行免疫接种会有效,但如果人们没有反应,那么第二种选择可能就是那些没有反应的患者进行公共T细胞受体的转导。”

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