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Nat Commun:上海交大大学蒋玉辉课题组等研究人员揭示MIIP调控肿瘤侵袭转移新机制

摘要 : 2017年10月16日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communication》杂志在线发表了上海交通大学医学院附属第一人民医院蒋玉辉研究组、复旦大学附属中山医院周平红教授研究组和美国威克森林浸信医学中心张微教授研究组等合作的题为“PKCεPhosphorylates MIIP and Promotes Colorectal CancerMetastasis Through Inhibition of RelADeacetylation”的研究成果

2017年10月16日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communication》杂志在线发表了上海交通大学医学院附属第一人民医院蒋玉辉研究组、复旦大学附属中山医院周平红教授研究组和美国威克森林浸信医学中心张微教授研究组等合作的题为“PKCεPhosphorylates MIIP and Promotes Colorectal Cancermetastasis Through Inhibition of RelADeacetylation”的研究成果,研究揭示了磷酸化依赖的MIIP调控NF-κB信号通路促进肿瘤侵袭转移的新机制。复旦大学附属中山医院陈涛博士和附属一院李静婕博士为论文的第一作者,蒋玉辉研究员、周平红教授和张微教授为共同通讯作者。

以往研究表明,迁移侵袭抑制蛋白MIIP(migration and invasion inhibitory protein /MIIP)可以抑制IGFPB2介导的胶质瘤细胞生长和侵袭,并且可以结合组蛋白去乙酰化酶HDAC6影响胶质瘤细胞迁移。然而 MIIP功能与肿瘤侵袭转移之间关系的具体分子机制有待阐明。

在这项研究中,蒋玉辉课题组等研究人员发现PKCε磷酸化MIIP可以保护RelA不被HDAC6去乙酰化,从而增强EFGR刺激的RelA转录活性和结肠肿瘤侵袭转移。进一步研究还发现,除了PKCε活性外,MIIP磷酸化还受去磷酸化酶PP1的负性调节,并且这一对正负调节均作用在MIIP的保守位点,Ser303。因此,MIIP在不同的信号和环境条件下负调节HDAC6对RelA的作用,同时导致相反的结果。研究揭示了在EGF-PKCε信号传导激活下MIIP调控肿瘤侵袭转移的新机制。同时很好的阐明了在不同的信号和环境条件下,MIIP对复合物HDAC6/RelA如何发挥不同的调节作用。

原文链接:

PKCεPhosphorylates MIIP and Promotes Colorectal Cancermetastasis Through Inhibition of RelADeacetylation

原文摘要:

EGFR signaling is implicated in NF-κB activation. However, the concrete mechanisms by which the core transducer of NF-κB signaling pathway, RelA/p65 is regulated under EGFR activation remains to be further clarified. Here, we show that EGF stimulation induces PKCε-dependent phosphorylation of migration and invasion inhibitory protein (MIIP) at Ser303; this phosphorylation promotes the interaction between MIIP and RelA in the nucleus, by which MIIP prevents histone deacetylase 6 (HDAC6)-mediated RelA deacetylation, and thus enhances transcriptional activity of RelA and facilitates tumor metastasis. Meanwhile PP1, which functions as a phosphatase, is found to mediate MIIP-S303 dephosphorylation and its expression level inversely correlates with metastatic capability of tumor cells. Moreover, clinical analyses indicate the level of MIIP-S303 phosphorylation correlates with colorectal cancer (CRC) metastasis and prognosis. These findings uncover an unidentified mechanism underlying the precise regulation of NF-κB by EGF, and highlight the critical role of nuclear MIIP in tumor metastasis.

来源: Nature Communications 浏览次数:0

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