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Nature子刊:南京大学严俊课题组发现恶性前列腺癌维持高水平癌蛋白c-Myc新机制

摘要 : 2017年10月2日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊、肿瘤学重要学术期刊《Oncogene》杂志在线发表了南京大学模式动物研究所严俊课题组在研究恶性前列腺癌形成与维持的研究进展

2017年10月2日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊、肿瘤学重要学术期刊《Oncogene》杂志在线发表了南京大学模式动物研究所严俊课题组在研究恶性前列腺癌形成与维持的研究进展,研究成果题为《A regulatory circuit HP1γ/miR-451a/c-Myc promotes prostate cancer progression》。研究揭示了恶性前列腺癌细胞中c-Myc癌蛋白如何维持自身高表达水平的新机制。南京大学博士研究生常存杰为论文第一作者,严俊副教授为论文通信作者。

前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一。2016年,美国的前列腺癌的估计新发病病例占男性肿瘤的21%,而其导致的死亡病例占男性肿瘤死亡例数的8%。虽然东亚人群中前列腺癌的发病率远低于北美人群的前列腺癌发病率,但是在最近十几年间中国人群中前列腺癌发病率已呈现出逐年上升趋势的现象。因此,十分迫切需要了解前列腺癌发生发展过程中重要的分子机制并探寻重要的分子标志物。

c-Myc癌基因在前列腺癌中呈现DNA拷贝数扩展和/或过表达现象,但是仍然有一部分人类前列腺癌组织中只存在高水平c-Myc蛋白,而没有DNA扩增和过表达现象,暗示了可能存在其它的调控 c-Myc表达的机制。课题组研究人员首先发现并验证了一个新的受到 c-Myc直接调控的靶基因,其编码组蛋白H3K9me2/3结合蛋白----异染色质蛋白1γ(HP1γ)。由于先前两篇独立的科研报道呈现了在前列腺癌中HP1γ表达改变情况上截然相反的结果,本次研究通过两个公开的TCGA数据库中独立数据以及由合作方大坪医院提供的临床样本的免疫组化分析明确了HP1γ是一个重要的前列腺癌预后指标,其表达和肿瘤的级别呈正相关。同时,本研究首次提供了HP1γ是前列腺癌细胞的体内存活必要性的功能实验证据。在进一步解析HP1γ的调控网络时,科研人员发现HP1γ通过结合并促进抑癌性质的miR-451a的启动子组蛋白H3K9甲基化达到抑制后者的效应。有趣的是,miR-451a的表达下降会导致其对c-Myc的直接抑制作用减弱。因此,在前列腺癌细胞中,HP1γ/miR-451a/c-Myc这一调控回路中任一节点发生改变都可能导致最终c-Myc癌蛋白维持水平改变。此研究为干预恶性前列腺癌提供了新思路。

原文链接:

A regulatory circuit HP1γ/miR-451a/c-Myc promotes prostate cancer progression

原文摘要:

Heterochromatin protein 1γ (HP1γ) has been implicated in carcinogenesis of various cancer types. However, the role of HP1γin prostate cancer (PCa) progression and the underlying molecular mechanisms remain largely unknown. We found that HP1γ is upregulated in PCa and elevated levels of HP1γ in PCa predict poor outcome. In addition, depletion of HP1γ in PCa cells not only repressed proliferation and induced apoptosis but also impaired tumorigenicity. We also found that c-Myc was capable of upregulating HP1γ by directly binding to the E-box element in the first intron of HP1γ gene, and the upregulated HP1γ, in turn, repressed the expression of miR-451a by enhancing H3K9 methylation at the promoter region of miR-451a. Furthermore, reduction of miR-451a significantly reversed HP1γ loss-induced PCa cell apoptosis, wheras miR-451a overexpression repressed cell survival by targeting and downregulating c-Myc. The association among c-Myc, HP1γ and miR-451a was further confirmed in human clinical samples. Therefore, we propose that an HP1γ/miR-451a/c-Myc regulatory circuitry exists in PCa cells and this circuit has a crucial role in PCa progression.

来源: Oncogene 浏览次数:0

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