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Nat Cell Biol:中科院上海生科院胡国宏研究组发表肿瘤器官特异性转移研究进展

摘要 : 2017年9月11日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Cell Biology》杂志在线发表了中国科学院上海生科院胡国宏研究组和山东大学杨其峰教授的最新合作研究成果

2017年9月11日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Cell Biology》杂志在线发表了中国科学院上海生科院胡国宏研究组和山东大学杨其峰教授的最新合作研究成果,研究论文题为“Differential Effects on Lung and Bone metastasis of Breast Cancer by Wnt Signalling Inhibitor DKK1”,研究阐明了乳腺癌细胞在转移过程中对靶器官选择性的调控机制。博士研究生壮雪倩为论文第一作者,胡国宏研究员为论文通讯作者。

癌细胞转移是乳腺癌威胁病人生命的主要原因。乳腺癌转移多发于骨、肺、肝和脑,但转移同时具有器官特异性,即不同癌细胞对不同转移靶器官的倾向性不同。目前对转移器官特异性的机制尚不清楚,阻碍了对转移的准确预测及针对性治疗。

研究组发现肿瘤分泌的WNT信号抑制蛋白DKK1调控了癌细胞转移时对靶器官的选择性。DKK1高分泌的肿瘤倾向转移到骨,而低分泌的肿瘤倾向转移到肺。他们通过与山东大学团队合作发现乳腺癌病人血清中DKK1蛋白水平可预测乳腺癌骨转移和肺转移的风险。进一步的功能研究表明,DKK1在肺和骨转移微环境中通过靶向不同细胞的不同信号通路从而发挥相反的转移调控作用。在肺中DKK1抑制非经典WNT通路,减少巨噬细胞和中性粒细胞的招募并同时抑制癌细胞分泌生长因子TGFβ的水平,从而抑制肺转移。而在骨中DKK1通过抑制成骨细胞的经典WNT信号,从而促进骨转移形成。对肿瘤施用经典WNT信号通路抑制剂后,肺转移并未显著下降而骨转移情况恶化。相反的,联合使用JNK和TGFβR抑制剂能够同时抑制肺转移和骨转移。

研究发现了一类在乳腺癌向不同靶器官转移过程中具有相反功能的基因,充分说明了微环境对癌细胞转移的重要调控作用,揭示了靶向经典WNT信号通路治疗肿瘤在临床应用中可能的副作用,并为乳腺癌晚期病人的多发转移提供了新的治疗策略。

原文链接:

Differential Effects on Lung and Bone metastasis of Breast Cancer by Wnt Signalling Inhibitor DKK1

原文摘要:

metastatic cancer is a systemic disease, and metastasis determinants might elicit completely different effects in various target organs. Here we show that tumour-secreted DKK1 is a serological marker of breast cancer metastasis organotropism and inhibits lung metastasis. DKK1 suppresses PTGS2-induced macrophage and neutrophil recruitment in lung metastases by antagonizing cancer cell non-canonical WNT/PCP–RAC1–JNK signalling. In the lungs, DKK1 also inhibits WNT/Ca2+–CaMKII–NF-κB signalling and suppresses LTBP1-mediated TGF-β secretion of cancer cells. In contrast, DKK1 promotes breast-to-bone metastasis by regulating canonical WNT signalling of osteoblasts. importantly, targeting canonical WNT may not be beneficial to treatment of metastatic cancer, while combinatory therapy against JNK and TGF-β signalling effectively prevents metastasis to both the lungs and bone. Thus, DKK1 represents a class of Janus-faced molecules with dichotomous roles in organotropic metastasis, and our data provide a rationale for new anti-metastasis approaches.

来源: Nature Cell Biology 浏览次数:0

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