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Cell Discovery:中科院上海药物所高召兵研究组发现治疗杀虫剂和化学武器致神经损伤的药物

摘要 : 2017年8月1日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Cell Discovery》杂志在线发表了中国科学院上海药物研究所科学家高召兵的一篇研究论文,研究报道了有机磷杀虫剂及化学武器致神经损伤的新机制和治疗药物方面研究进展。

2017年8月1日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Cell Discovery》杂志在线发表了中国科学院上海药物研究所科学家高召兵的一篇研究论文,研究报道了有机磷杀虫剂及化学武器致神经损伤的新机制和治疗药物方面研究进展。第一作者为上海药物所博士研究生丁强,通讯作者为上海药物所研究员高召兵。

有机磷是很多杀虫剂、除草剂和神经性毒剂的有效成分,在工业上亦被用作添加剂等。有机磷可通过摄入、皮肤接触、吸入等多种方式被人摄取,也是用于自杀的常见毒物,全球每年大约有三百万人由于接触有机磷化合物而中毒。有机磷急性中毒可导致病人死亡,主要是由于体内一种被称为乙酰胆碱酯酶(AChE)的蛋白活性被抑制所导致。

对于急性中毒,临床上目前已有成熟的治疗手段和药物。然而,部分有机磷中毒的患者在急性中毒缓解后可发生以肢体感觉异常、共济失调性步态和瘫痪为特征的临床症状,病理检测可见典型的神经损伤,被称为有机磷致迟发性神经病(OPIDN)。OPIDN严重威胁人类健康,除散发病例外,历史上在美国、法国、印度及摩洛哥等国亦曾发生多达5万人的流行病学意义上的爆发;最近一次大发生在1990年,数百名中国人因食用有机磷污染的面粉而致神经损伤。除可继发大量摄入外,低剂量、慢性暴露对人特别是婴幼儿神经系统亦有影响。作为神经毒剂的活性成分,军事及恐怖袭击中常用的几种化学武器如沙林、塔崩、VX毒剂等均为有机磷。近年来化学武器的威胁日益增长,有机磷暴露被认为是海湾战争综合征的重要病因之一。特别需要指出的是,迄今为止,OPIDN的发病机制一直未被阐明,临床上亦无治疗方法和药物。

在这项中外科学家共同参与的研究中,科研人员首次证明了有机磷致TRPA1通道激活是OPIDN的主要致病机制,并发现了两个已上市药物可通过抑制该通道缓解OPIDN的症状和病理损伤。TRPA1是一种可以通透钙离子的非选择性阳离子通道,可被低温、机械刺激等激活,参与冷感受、咳嗽、哮喘和疼痛等多种生理和病理过程,被认为是极具潜力的治疗神经性疼痛和过敏性哮喘的药物靶点。在靶向TRPA1通道发现小分子调制剂的高通量筛选中,研究人员发现多种有机磷化合物均能激活TRPA1通道,而给予TRPA1抑制剂或敲除TRPA1基因均能显著减轻有机磷化合物导致的神经损伤。令科研人员欣喜的是,小分子抑制剂在预给药和后给药两种情况下均能在动物水平抑制有机磷致神经损伤,显示其既可用于预防,也可用于损伤后的治疗。

从靶点确证到新药上市是一个耗时数年甚至更长的过程。为缩短病患等待时间以及应对战争和恐怖袭击带来的日益增长的化学武器威胁,研究人员尝试从已上市药物中发现具有治疗效应的分子。他们发展了一套基于全自动电生理的TRPA1通道检测方法,可以快速、精确评价化合物对TRPA1通道的作用。采用此方法,研究人员从近3000个已上市药物中寻找到多个TRPA1通道抑制剂,并证明其中两个药物,即“度罗西汀”和“酮替芬”,可有效抑制有机磷所致的神经损伤。度罗西汀是一种抗抑郁药物,而酮替芬是一种治疗哮喘的抗组胺药,两个药物均已在临床长期使用,具有较好的安全性,为紧急情况下治疗有机磷中毒致神经损伤提供了潜在的选择。

有机磷激活TRPA1通道致神经损伤示意图

有机磷选择性激活TRPA1通道

TRPA1小分子抑制剂可预防和治疗有机磷致神经损伤

原文链接:

TRPA1 channel mediates organophosphate-induced delayed neuropathy

原文摘要:

The organophosphate-induced delayed neuropathy (OPIDN), often leads to paresthesias, ataxia and paralysis, occurs in the late-stage of acute poisoning or after repeated exposures to organophosphate (OP) insecticides or nerve agents, and may contribute to the Gulf War Syndrome. The acute phase of OP poisoning is often attributed to acetylcholinesterase inhibition. However, the underlying mechanism for the delayed neuropathy remains unknown and no treatment is available. Here we demonstrate that TRPA1 channel (Transient receptor potential cation channel, member A1) mediates OPIDN. A variety of OPs, exemplified by malathion, activates TRPA1 but not other neuronal TRP channels. Malathion increases the intracellular calcium levels and upregulates the excitability of mouse dorsal root ganglion neurons in vitro. Mice with repeated exposures to malathion also develop local tissue nerve injuries and pain-related behaviors, which resembles OPIDN. Both the neuropathological changes and the nocifensive behaviors can be attenuated by treatment of TRPA1 antagonist HC030031 or abolished by knockout of Trpa1 gene. In the classic hens OPIDN model, malathion causes nerve injuries and ataxia to a similar level as the positive inducer tri-ortho-cresyl phosphate (TOCP), which also activates TRPA1 channel. Treatment with HC030031 reduces the damages caused by malathion or tri-ortho-cresyl phosphate. Duloxetine and Ketotifen, two commercially available drugs exhibiting TRPA1 inhibitory activity, show neuroprotective effects against OPIDN and might be used in emergency situations. The current study suggests TRPA1 is the major mediator of OPIDN and targeting TRPA1 is an effective way for the treatment of OPIDN.

来源: Cell Discovery 浏览次数:0

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