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Cell Res:清华大学董晨研究组等发现肿瘤免疫治疗新靶点

摘要 : 2017年7月7日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Cell Research》杂志在线发表了清华大学生命科学学院董晨研究组和美国安德森癌症研究中心、美国国立儿童医院、多伦多大学和苏州鑫康合公司等多个单位研究人员合作的题为“Inhibition of the B7-H3 immune checkpoint limitstumor growth by enhancing cytotoxic lymphocyte function”研究论文

2017年7月7日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Cell Research》杂志在线发表了清华大学生命科学学院董晨研究组和美国安德森癌症研究中心、美国国立儿童医院、多伦多大学和苏州鑫康合公司等多个单位研究人员合作的题为“Inhibition of the B7-H3 immune checkpoint limitstumor growth by enhancing cytotoxic lymphocyte function”研究论文,研究揭示了免疫检查点B7-H3在抗肿瘤免疫反应中的负调控作用、其作用机制及其潜在的临床应用前景。董晨研究组前博士后Young-hee Lee和Natalia Martin-Orozco为本文的共同第一作者,董晨教授为本文的通讯作者。

人体内的免疫效应细胞(如CD8+ T淋巴细胞和NK细胞——自然杀伤细胞)可以识别并杀伤癌细胞,但它们的杀伤功能往往被它们激活后上调的免疫检查点分子(如PD-1、CTLA-4和Tim-3)所抑制。拮抗免疫检查点的药物(如PD-1、CTLA-4中和抗体)在多种癌症的临床试验中有突出的疗效并已获美国FDA批准用于黑色素瘤、非小细胞肺癌等疾病的治疗。但只有一小部分的病人在用药后可以产生较好的应答,另外一大部分病人在短暂应答之后癌症继续恶化,这提示我们可能还有其它免疫检查点分子参与抵御免疫杀伤,也可以作为肿瘤免疫治疗或联合治疗的药物靶点。B7-H3是B7蛋白家族的一员,与PD-L1(PD-1的配体)有28%的序列同源性,董晨等研究组之前研究表明B7-H3调控T细胞活化,它在肿瘤组织中的表达与疾病进展和预后相关。然而,B7-H3在抗肿瘤免疫应答中的功能和作用机制尚未研究清楚,B7-H3的受体也未确定。

董晨研究组发现B7-H3在人类肿瘤都普遍高表达,并在肿瘤病人(黑色素瘤、肝癌)和荷瘤小鼠中检测B7-H3及其受体的表达。B7-H3高表达于肿瘤组织中的抗原呈递细胞(如巨噬细胞、树突状细胞)和肿瘤细胞表面,而它的受体则主要在CD8+ T和NK细胞上表达,说明肿瘤微环境中B7-H3及其受体的相互作用有可能抑制抗肿瘤免疫效应细胞的功能。接着,他们在多个小鼠肿瘤模型中探究敲除B7-H3基因或注射B7-H3中和抗体对肿瘤生长的影响。当B7-H3信号通路被抑制时,皮下注射的E.G7、A20淋巴瘤、MOPC315骨髓瘤的生长减缓,静脉注射的B16黑色素瘤的肺转移癌灶也减少,而且这种抑制肿瘤的效应依赖于CD8+ T和NK细胞。

于是,董晨研究组进一步探讨B7-H3如何影响肿瘤微环境中CD8+ T和NK细胞的功能。虽然在B7-H3敲除小鼠(E.G7模型)中肿瘤浸润的CD8+ T的比例没有变化,但肿瘤抗原(OVA)特异性CD8+ T细胞的比例上升;同时,B7-H3敲除小鼠肿瘤中的CD8+ T细胞分泌gamma干扰素和颗粒酶B等杀伤肿瘤的效应分子增多,表明B7-H3抑制抗肿瘤CD8+ T细胞的增殖和效应功能。另外,B7-H3敲除小鼠(E.G7及B6-F10模型)中NK细胞的数量和杀伤功能显著上调;与缺失B7-H3的树突状细胞共培养的NK细胞对靶细胞具有更强的杀伤效应;体外ADCC实验表明,B7-H3蛋白可直接作用于人NK细胞来抑制其去颗粒过程。

由于抑制B7-H3信号后肿瘤中的CD8+ T和NK细胞表面的PD-1上调,而且E.G7荷瘤小鼠的肿瘤组织中同时表达B7-H3和PD-L1,董晨研究组进一步探究抗B7-H3和PD-1中和抗体联合用药的可能性。在E.G7小鼠模型中,注射肿瘤7天后B7-H3抗体和PD-1抗体的联合治疗相比于单独治疗可以更好地抑制肿瘤生长;但如果在肿瘤生长早期(第三天)就开始注射抗体则观察不到协同作用。他们的研究表明,B7-H3抗体与PD-1抗体的联合用药有望进一步改善目前用于临床的PD-1抗体治疗的疗效,尤其是对于晚期肿瘤。

原文链接:

Inhibition of the B7-H3 immune checkpoint limits tumor growth by enhancing cytotoxic lymphocyte function

原文摘要:

The interaction between tumor and the immune system is still poorly understood. Significant clinical responses have been achieved in cancer patients treated with antibodies against the CTLA4 and PD-1/PD-L1 checkpoints; however, only a small portion of patients responded to the therapies, indicating a need to explore additional co-inhibitory molecules for cancer treatment. B7-H3, a member of the B7 superfamily, was previously shown by us to inhibit T-cell activation and autoimmunity. In this study, we have analyzed the function of B7-H3 in tumor immunity. expression of B7-H3 was found in multiple tumor lines, tumor-infiltrating dendritic cells, and macrophages. B7-H3-deficient mice or mice treated with an antagonistic antibody to B7-H3 showed reduced growth of multiple tumors, which depended on NK and CD8+ T cells. With a putative receptor expressed by cytotoxic lymphocytes, B7-H3 inhibited their activation, and its deficiency resulted in increased cytotoxic lymphocyte function in tumor-bearing mice. Combining blockades of B7-H3 and PD-1 resulted in further enhanced therapeutic control of late-stage tumors. Taken together, our results indicate that the B7-H3 checkpoint may serve as a novel target for immunotherapy against cancer.

来源: Cell Research 浏览次数:0

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