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Nat Commun:复旦大学王立顺课题组等发表肾透明细胞癌转化医学研究进展

摘要 : 2017年6月15日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communications》杂志上在线发表了复旦大学王立顺教授团队和上海交大陈国强院士团队在肾透明细胞癌转化医学研究领域获得重要进展。

2017年6月15日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communications》杂志上在线发表了复旦大学王立顺教授团队和上海交大陈国强院士团队在肾透明细胞癌转化医学研究领域获得重要进展。论文题为《VHL基因缺失通过下调ALDH2表达增强肾透明细胞癌对蒽环类药物的敏感性》(VHL deficiency augments anthracycline sensitivity of clear cell renal cell carcinomas by down-regulating ALDH2)。研究同时获得国家发明专利“乙醛脱氢酶2作为蒽环类化疗药物处理肿瘤细胞时药物靶标的应用。

肾细胞癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤,全球每年有超过20万新发病例及超过10万死亡病例。在肾细胞癌中,肾透明细胞癌(Clear cell renal cell carcinoma,CCRCC )约占70% - 80%。肾透明细胞癌中有70%以上存在泛素连接酶VHL功能缺失,引起VHL的靶蛋白低氧诱导因子(HIF)累积,赋予肿瘤细胞生长优势和耐药特性,目前临床尚无有效的肾透明细胞癌化学治疗药物。

研究通过筛选,发现VHL表达缺失的肾透明细胞癌细胞对肿瘤临床常用的蒽环类药物敏感,而对其它化疗药物抵抗,转染VHL后对蒽环类药物敏感性反而下降;该效应与HIF的累积无关,研究团队进一步发现VHL通过泛素链酶E3非依赖的机制,增强转录因子HNF4转录活性,调控乙醛脱氢酶ALDH2的表达,进而调控肾透明细胞癌、ALDH2基因敲除小鼠MEF细胞以及模式生物秀丽线虫对蒽环类药物的敏感性。这些发现为肾透明细胞癌的临床化学治疗提供新的治疗靶点和实验基础,可为丧失手术机会的肾透明细胞癌提供新的治疗手段。

VHL表达缺失的肾透明细胞癌对蒽环类化疗药物敏感:

a-b,缺失VHL的肾透明细胞癌786-O转染VHL后对蒽环类药物敏感性下降;

c-d,表达VHL的肾透明细胞癌Caki-1沉默VHL后对蒽环类药物敏感性提高。

原文链接:

VHL deficiency augments anthracycline sensitivity of clear cell renal cell carcinomas by down-regulating ALDH2

原文摘要:

The von Hippel-Lindau (VHL) is deficient in ∼70% of clear-cell renal cell carcinomas (ccRCC), which contributes to the carcinogenesis and drug resistance of ccRCC. Here we show that VHL-deficient ccRCC cells present enhanced cytotoxicity of anthracyclines in a hypoxia-inducible factor-independent manner. By subtractive proteomic analysis coupling with RNAi or overexpression verification, aldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2) is found to be transcriptionally regulated by VHL and contributes to enhanced anthracyclines cytotoxicity in ccRCC cells. Furthermore, VHL regulates ALDH2 expression by directly binding the promoter of −130 bp to −160 bp to activate the transcription of hepatocyte nuclear factor 4 alpha (HNF-4α). In addition, a positive correlation is found among the protein expressions of VHL, HNF-4α and ALDH2 in ccRCC samples. These findings will deepen our understanding of VHL function and shed light on precise treatment for ccRCC patients.

来源: Nature Communications 浏览次数:0

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