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Nature:美学者揭示肿瘤细胞转恶性癌分子机制

摘要 : 2017年2月8日,国际学术权威刊物自然出版集团《Nature》杂志在线发表了美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心Giannicola Genovese研究员的一篇研究论文,论文报告了研究组发现了一种看家蛋白(gatekeeper protein),该蛋白能阻止胰腺癌细胞转变为侵袭性特别强的细胞类型

 2017年2月8日,国际学术权威刊物自然出版集团《Nature》杂志在线发表了美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心Giannicola Genovese研究员的一篇研究论文,论文报告了研究组发现了一种看家蛋白(gatekeeper protein),该蛋白是能阻止胰腺癌细胞转变为侵袭性特别强的细胞类型,研究发现将有助于阻止缺失这种看家蛋白的癌细胞转移。

研究人员通过一系列人源性移植瘤(patient-derived tumor xenografts,PDX)模型和小鼠模型,为快速恶化以及具有耐药的癌细胞治疗指出了新方形。

Giannicola Genovese博士说,“胰腺癌细胞的特点是具有明显的可塑性,细胞转变令这种恶性肿瘤难以治疗。”Genovese等人发现肿瘤细胞的一个亚群在原始致癌驱动因子无法发挥作用之后,一种称为SMARCB1的基因会耗尽,导致细胞转变为间充质状态,也就是可以迁移和侵入性细胞状态。他们还发现间充质细胞的一个弱点,即为了满足增加的代谢需求,过分依赖于加速蛋白。

由此研究人员进一步分析,发现了一种名为AUY922的热休克蛋白90抑制剂,能阻断蛋白稳态,这包括蛋白的产生,折叠,分布和降解。无论是单独使用还是与化疗药物gemcitabine联合使用,都对能增加药物疗效,延长患病小鼠的生命。

进行癌症治疗的关键之一就是癌细胞分子和基因组变异性,这些会导致耐药性癌细胞产生功能差异。“我们正努力解析肿瘤内的细胞群体,希望能了解每个细胞的功能弱点,然后设计更合理的组合治疗方法,”文章的通讯作者,MD安德森癌症中心的基因组医学教授Giulio Draetta说。

他指出识别侵袭细胞的亚群,并建立它们蛋白酶抑制性弱点,能帮助找到相关匹配细胞类型,“这是真正的功能定义的个性化医疗。”

原文链接:

Synthetic vulnerabilities of mesenchymal subpopulations in pancreatic cancer

原文摘要:

Malignant neoplasms evolve in response to changes in oncogenic signalling1. Cancer cell plasticity in response to evolutionary pressures is fundamental to tumour progression and the development of therapeutic resistance2, 3. Here we determine the molecular and cellular mechanisms of cancer cell plasticity in a conditional oncogenic Kras mouse model of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), a malignancy that displays considerable phenotypic diversity and morphological heterogeneity. In this model, stochastic extinction of oncogenic Kras signalling and emergence ofKras-independent escaper populations (cells that acquire oncogenic properties) are associated with de-differentiation and aggressive biological behaviour. Transcriptomic and functional analyses ofKras-independent escapers reveal the presence of Smarcb1–Myc-network-driven mesenchymal reprogramming and independence from MAPK signalling. A somatic mosaic model of PDAC, which allows time-restricted perturbation of cell fate, shows that depletion of Smarcb1 activates the Mycnetwork, driving an anabolic switch that increases protein metabolism and adaptive activation of endoplasmic-reticulum-stress-induced survival pathways. Increased protein turnover renders mesenchymal sub-populations highly susceptible to pharmacological and genetic perturbation of the cellular proteostatic machinery and the IRE1-α–MKK4 arm of the endoplasmic-reticulum-stress-response pathway. Specifically, combination regimens that impair the unfolded protein responses block the emergence of aggressive mesenchymal subpopulations in mouse and patient-derived PDAC models. These molecular and biological insights inform a potential therapeutic strategy for targeting aggressive mesenchymal features of PDAC.

来源: Nature 浏览次数:0

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