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Nat Med:清华大学林欣研究组阐述JNK1负调控抗真菌免疫反应分子机制

摘要 : 2017年1月23日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Medicine》杂志在线发表了清华大学医学院林欣实验室题为《JNK1 negatively controls antifungal innate immunity by suppressing CD23 expression》的学术论文,论文报道了JNK1负调控抗真菌免疫反应的分子机制。

2017年1月23日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Medicine》杂志在线发表了清华大学医学院林欣实验室题为《JNK1 negatively controls antifungal innate immunity by suppressing CD23 expression》的学术论文,论文报道了JNK1负调控抗真菌免疫反应的分子机制。林欣教授实验室的赵学强副研究员和博士研究生郭亚慧是本文的共同第一作者,林欣研究员为论文通讯作者。

真菌感染是造成临床免疫功能低下或缺陷病人死亡的重要原因,目前临床可用的抗真菌药物仅有康唑类等少数几种且较易产生耐药性。激活和增强宿主固有免疫反应来抵抗真菌感染将为临床治疗提供一个新的途径。免疫细胞表面的模式识别受体 (PRR) 可识别病原微生物所特有的保守分子模式(PAMP)引起一系列免疫反应。C型凝集素受体(C-type lectin Receptors, CLRs)在抗真菌免疫反应中发挥重要作用,之前的研究发现Dectin-1、-2、-3等CLR可识别真菌表面的a-mannan和b-glucan激活NF-kB依赖的促炎信号来介导机体抵御真菌感染,而其它CLRs在真菌感染免疫反应中的作用机制尚不明确。

论文报道JNK1基因敲除小鼠在临床上最为常见的深部真菌感染、白色念珠菌感染后,其生存率相对于野生型对照小鼠明显增加,同时在野生型小鼠中应用JNK抑制剂后小鼠对于深部真菌感染的生存率也显著增加。其具体机制为,巨噬细胞表面C型凝集素受体Dectin-1识别酵母态的真菌,激活胞内NF-kB、NFAT等信号;当JNK1基因敲除或表达被被抑制情况下,转录因子NFATc1活性增强,NFATc1可结合到C型凝集素受体CD23的启动子区显著上调其表达;高表达的CD23可以识别真菌细胞壁表面成分a-mannan和b-glucan,并介导巨噬细胞分泌更多的一氧化氮来杀伤真菌。重要的是,两种JNK抑制剂SP600125和JNK-IN-8在动物模型和细胞水平都显示出了良好的抗真菌感染治疗效果。这些发现首次从分子和动物机体水平明确揭示了JNK1负调控抗真菌感染的作用机制,揭示了JNK1可作为一个潜在的“药物靶点”,通过抑制JNK1的功能来增强机体抗真菌的天然免疫反应用于临床深部真菌感染的治疗。

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JNK1通过C型凝集素受体CD23负调控抗真菌免疫反应的分子机制模型

原文链接:

JNK1 negatively controls antifungal innate immunity by suppressing CD23 expression

原文摘要:

Opportunistic fungal infections are a leading cause of death among immune-compromised patients, and there is a pressing need to develop new antifungal therapeutic agents because of toxicity and resistance to the antifungal drugs currently in use. Although C-type lectin receptor– and Toll-like receptor–induced signaling pathways are key activators of host antifungal immunity, little is known about the mechanisms that negatively regulate host immune responses to a fungal infection. Here we found that JNK1 activation suppresses antifungal immunity in mice. We showed that JNK1-deficient mice had a significantly higher survival rate than wild-type control mice in response toCandida albicans infection, and the expression of JNK1 in hematopoietic innate immune cells was critical for this effect. JNK1 deficiency leads to significantly higher induction of CD23, a novel C-type lectin receptor, through NFATc1-mediated regulation of the CD23 gene promoter. Blocking either CD23 upregulation or CD23-dependent nitric oxide production eliminated the enhanced antifungal response found in JNK1-deficient mice. Notably, JNK inhibitors exerted potent antifungal therapeutic effects in both mouse and human cells infected with C. albicans, indicating that JNK1 may be a therapeutic target for treating fungal infection.

来源: Nature Medicine 浏览次数:0

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