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Nat Commun:华东师大刘明耀研究组发表前列腺癌药物研究成果

摘要 : 2016年12月27日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communications》杂志在线发表了华东师范大学生命科学学院刘明耀教授、易正芳教授和王昕副教授研究团队合作的题为“Ailanthone targets p23 to overcome MDV3100 resistance in castration-resistant prostate cancer”的抗肿瘤新药研发成果。

2016年12月27日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communications》杂志在线发表了华东师范大学生命科学学院刘明耀教授、易正芳教授和王昕副教授研究团队合作的题为“Ailanthone targets p23 to overcome MDV3100 resistance in castration-resistant prostate cancer”的抗肿瘤新药研发成果。研究通过构建特异的筛选模型,对200多种我国传统中药单体化合物进行筛选,得到一种名叫臭椿酮(Ailanthone)的小分子化合物,该化合物来源于传统中药臭椿皮。何云东博士为第一作者(目前为美国Mayo Clinic博士后),刘明耀教授、易正芳教授和王昕副教授为共同通讯作者,。

研究发现臭椿酮对表达AR的前列腺癌细胞株具有更高的敏感性,还能抑制AR突变的前列腺癌细胞的增殖。动物实验显示臭椿酮不仅能抑制小鼠皮下肿瘤生长,在CRPC动物模型中,同样高效地抑制了MDV3100治疗无效的CRPC生长及转移,延长其生存期,并缓解部分并发症。

分子机制上,臭椿酮的抗肿瘤功效主要是通过直接结合p23、抑制AR与HSP90之间的相互作用、导致AR蛋白质降解,进而抑制下游基因表达来实现的。此外,药代动力学的研究表明臭椿酮具有良好的成药性,包括水溶性强、生物利用度高、无明显肝毒性以及对细胞色素P450酶无抑制等。所以,论文作者认为,臭椿酮有望开发成为比MDV3100更新一代的抗前列腺癌新药。

前列腺癌是男性高发恶性肿瘤,其发病率在全球所有恶性肿瘤中位居第二,致死率位居第六。在我国,随着生活水平和节奏的改变,近年来前列腺癌的发病率以每年约10%的速度增加。基础研究表明前列腺癌与雄激素受体(AR)密切相关,靶向 AR 信号通路的药物是临床上治疗前列腺癌的有效手段,但在一段时间的治疗后,多数病人肿瘤中的AR发生突变,表现出对传统激素疗法和去势疗法的抵抗,被称为去势抵抗性前列腺癌(Castration-resistant prostate cancer, CRPC)。

易正芳教授介绍,针对难治性前列腺癌的新药研发,不仅有助于提高患者的生存率、改善其生活质量、造福百姓,同时也具有巨大市场前景。臭椿酮抗肿瘤相关研究成果已经申请多项国内外发明专利,以臭椿酮为核心的结构改造、中药复方等多项课题也正在推进中。刘明耀教授介绍,前列腺癌药物全球药品市场价值在2014 年就已高达57亿美元,预计2019年将增至87亿美元,MDV3100在2015年的销售额达19亿美元(我国目前尚未上市)。

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臭椿酮抗前列腺癌的作用机制

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臭椿酮抑制去势抵抗性前列腺肿瘤生长和转移

原文链接:

Ailanthone targets p23 to overcome MDV3100 resistance in castration-resistant prostate cancer

原文摘要:

Androgen receptor (AR) antagonist MDV3100 is the first therapeutic approach in treating castration-resistant prostate cancer (CRPC), but tumours frequently become drug resistant via multiple mechanisms including AR amplification and mutation. Here we identify the small molecule Ailanthone (AIL) as a potent inhibitor of both full-length AR (AR-FL) and constitutively active truncated AR splice variants (AR-Vs). AIL binds to the co-chaperone protein p23 and prevents AR’s interaction with HSP90, thus resulting in the disruption of the AR-chaperone complex followed by ubiquitin/proteasome-mediated degradation of AR as well as other p23 clients including AKT and Cdk4, and downregulates AR and its target genes in PCa cell lines and orthotopic animal tumours. In addition, AIL blocks tumour growth and metastasis of CRPC. Finally, AIL possesses favourable drug-like properties such as good bioavailability, high solubility, lack of CYP inhibition and low hepatotoxicity. In general, AIL is a potential candidate for the treatment of CRPC.

来源: Nature Communications 浏览次数:0

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