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Nat Commun:暨南大学闫道广课题组发表肿瘤代谢研究成果

摘要 : 2016年9月3日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communications》杂志在线发表了暨南大学生命科学技术学院闫道广教授课题组和芬兰Minerva基金研究所Vesa M. Olkkonen研究组合作的在急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)细胞能量代谢研究上的突破性研究发现。

 2016年9月3日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communications》杂志在线发表了暨南大学生命科学技术学院闫道广教授课题组和芬兰Minerva基金研究所Vesa M. Olkkonen研究组合作的在急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)细胞能量代谢研究上的突破性研究发现。论文题为“ORP4L is essential for T-cell acute lymphoblastic leukemia cell survival”。博士生钟文彬为论文第一作者,闫道广教授为论文通讯作者。

肿瘤细胞需要大量的能量供应来满足快速的细胞增殖、迁移等生命活动,异常的能量代谢是肿瘤细胞的特征之一。阻断细胞的能量供应是目前研究肿瘤治疗的热点之一。1956年,Warburg在《Science》上发表论文,提出著名的”Warburg效应”,即肿瘤细胞依赖有氧糖酵解提供能量。1967年,Laszlo, J等却发现,与大多数的肿瘤细胞不同,急性淋巴细胞白血病细胞更依赖于氧化磷酸化供能,但是其中支持这种细胞氧化磷酸化的具体分子机制一直没有阐明。闫道广教授研究团队首次发现,一类称为氧化固醇结合蛋白家族的其中一员ORP4L在T-ALL能量维持中起着决定性作用。ORP4L在正常T-细胞不表达,但特异表达于恶性化的T-ALL细胞。在细胞外信号刺激下,ORP4L招募CD3ε,Gαq/11和PLCβ3聚集到细胞内膜下形成“信号转导蛋白复合体”(Signaling complex),激活PLCβ3。PLCβ3催化PIP2水解产生细胞内第二信使IP3。IP3与内质网膜上的钙离子通道(InsP3R)结合,促进内质网钙离子(Ca2+)节律性的释放。这种持续性低节律的Ca2+ 信号是维持线粒体丙酮酸脱氢酶(PDH)活性的必要条件。因此,ORP4L作为“脚手架”蛋白(Scaffold protein)介导G蛋白偶联的Ca2+ 信号转导。ORP4L缺失的T-ALL细胞出现能量ATP产生的枯竭,诱发能量依赖的细胞自噬(Autophage)性死亡。基于表达的特异性与生存中的重要性,ORP4L将可能成为通过抑制能量代谢来杀灭T-ALL细胞的新靶标。

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图:ORP4L通过抑制能量代谢来杀灭T-ALL细胞

原文链接:

ORP4L is essential for T-cell acute lymphoblastic leukemia cell survival

原文摘要:

metabolic pathways are reprogrammed in cancer to support cell survival. Here, we report that T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) cells are characterized by increased oxidative phosphorylation and robust ATP production. We demonstrate that ORP4L is expressed in T-ALL but not normal T-cells and its abundance is proportional to cellular ATP. ORP4L acts as an adaptor/scaffold assembling CD3ε, Gαq/11 and PLCβ3 into a complex that activates PLCβ3. PLCβ3 catalyzes IP3 production in T-ALL as opposed to PLCγ1 in normal T-cells. Up-regulation of ORP4L thus results in a switch in the enzyme responsible for IP3-induced endoplasmic reticulum Ca2+ release and oxidative phosphorylation. ORP4L knockdown results in suboptimal bioenergetics, cell death and abrogation of T-ALL engraftment in vivo. In summary, we uncovered a signalling pathway operating specifically in T-ALL cells in which ORP4L mediates G protein-coupled ligand-induced PLCβ3 activation, resulting in an increase of mitochondrial respiration for cell survival. Targeting ORP4L might represent a promising approach for T-ALL treatment.

来源: Nature Communications 浏览次数:0

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