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Nature子刊:中科院强磁场科学中心刘青松和刘静研究组研发出新型针对FLT3-ITD阳性急性髓细胞性白血病抑制剂

摘要 : 2016年6月10日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Leukemia》杂志在线发表了中国科学院强磁场科学中心刘青松研究员课题组、刘静研究员课题组针对急性髓细胞性白血病研制出一种新型的具有自主知识产权的FLT3靶向抑制剂CHMFL-FLT3-165。

 2016年6月10日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Leukemia》杂志在线发表了中国科学院强磁场科学中心刘青松研究员课题组、刘静研究员课题组针对急性髓细胞性白血病研制出一种新型的具有自主知识产权的FLT3靶向抑制剂CHMFL-FLT3-165。研究成果题为“Discovery of a Highly Potent FLT3 Kinase Inhibitor for FLT3-ITD Positive AML”。强磁场科学中心的博士研究生吴宏、王傲莉;助理研究员齐紫平博士、李希祥;研究实习员陈程是这项工作的主要完成人。安徽医科大学第二附属医院翟志敏教授团队参与了该项工作。

急性髓细胞白血病(Acute Myeloid Leukemia,AML)是成年人血液系统常见的恶性癌症。患者的 5 年存活率仅 25%, 多数病例病情急重,如果不及时加以治疗,通常在几个月内就会导致死亡。越来越多的研究表明, FLT3 基因的异常表达、突变与急性髓细胞白血病的发生、发展及预后有密切关系。大约30%AML患者中存在 FLT3 的基因变异,其中FLT3蛋白的近膜结构域的内部串联重复序列突变(FLT3-ITD)占FLT3突变的67%。FLT3 突变是一种重要的原癌基因,是一个经过临床验证的治疗AML 的有效药物作用靶点。

研究团队的研究人员前期发现的老药“依鲁替尼(Ibrutinib)”可以选择性靶向FLT3-ITD 阳性AML 细胞,之后在依鲁替尼结构的基础上通过理性设计(rational design)研制出高活性高选择性的FLT3靶向抑制CHMFL-FLT3-165。该抑制剂在体外对FLT3 wt/ITD激酶展现出极强的抑制活性,可以有效抑制FLT3-ITD阳性急性髓细胞性白血病细胞系及原代病人细胞的增殖。在临床前动物模型实验中,CHMFL-FLT3-165可以减缓FLT3-ITD阳性急性髓细胞性白血病肿瘤在小鼠体内的增长,50 mg/kg/d的剂量肿瘤抑制率达76%。

目前,现有的FLT3抑制剂都是多靶点抑制剂,同时抑制FLT3和c-KIT会产生骨髓抑制毒性。CHMFL-FLT3-165对c-KIT取得了超过20倍的选择性,具有较好的安全性和较低的毒副作用。

CHMFL-FLT3-165对FLT3-ITD阳性AML病人原代细胞增殖的影响

CHMFL-FLT3-165减缓FLT3-ITD阳性AML肿瘤在小鼠体内的增长

原文链接:

Discovery of a highly potent FLT3 kinase inhibitor for FLT3-ITD-positive AML

原文摘要:

Acute myeloid leukemia (AML) is one of the most common leukemias in adults and if not treated is rapidly fatal.1 FLT3 kinase plays a critical role in the differentiation and survival of hematopoietic stem cells in bone marrow.2 The internal tandem duplication of FLT3 kinase (FLT3-ITD) as a driving oncogenic mutation has been found in ~30% of the AML patients and has been actively pursued as a drug discovery target for AML.3 A number of small-molecule inhibitors of FLT3 kinase exist that are undergoing clinical investigation such as crenolanib,4 AC220 (quizartinib)5 and PKC412 (midostaurin).6, 7 Recently PKC412 has received Food and Drug Administration (FDA)’s break through therapy designation for the FLT3-ITD+ AML. The preclinical studies demonstrated that myelosuppression toxicity of PKC412 and AC220 might be due to off-target effects, such as inhibition of c-KIT. Recently, we discovered that the BTK kinase inhibitor, ibrutinib (PCI-32765), displays a sub-micromolar growth inhibition of 50% (GI50) against FLT3-ITD-positive AML cancer cell lines, such as MOLM13, MOLM14 and MV4-11,9 however, exhibits no apparent activity against c-KIT.

来源: Leukemia 浏览次数:0

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