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Nature子刊:华中科技大学汪宁教授团队发现新的恶性肿瘤抑制因子及其调控机制

摘要 : 2016年4月18日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Oncogenesis》在线发表了华中科技大学生命与科学技术学院汪宁教授的最新研究成果.

 2016年4月18日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Oncogenesis》在线发表了华中科技大学生命与科学技术学院汪宁教授领衔题为《YAP依赖的Nupr1下调促进肿瘤再生细胞在软基质中的生长》(Downregulation of YAP-dependent Nupr1 promotes tumor-repopulating cell growth in soft matrices)的最新研究成果。论文中称团队发现Nupr1(核蛋白1)的表达在纤维蛋白软胶筛选的肿瘤再生细胞中显著降低,并通过离体和动物在体实验证实Nupr1是恶性肿瘤抑制因子。生命学院细胞生物力学与再生医学实验室博士生贾琼为论文共同第一作者,生命学院汪宁教授为论文通讯作者。

在此之前,学术界针对Nupr1在肿瘤发生与发展中的作用存在争议。研究团队发现,在软基质中,小G蛋白Cdc42表达降低,Cdc42的下调降低细胞骨架微丝的聚合水平,形成松散的微丝结构,促进肌动蛋白结合蛋白Lats1的释放,Lats1与YAP结合,增加Hippo信号通路的关键转录因子YAP的磷酸化,阻止YAP进入细胞核内,进而降低Nupr1表达。研究团队进一步发现Nupr1可正调控肿瘤抑制因子p53,并且负调控干性因子Nestin和Tert的表达。Nupr1在高成瘤的恶性肿瘤再生细胞中起到肿瘤抑制因子的作用,将为癌症治疗提供一个新的靶点。

肿瘤的发生与发展是一个复杂的过程, 主要由细胞增殖和凋亡失衡所致,并受细胞内因子和细胞外微环境等多种因素影响。恶性肿瘤生长和增殖的研究一直是肿瘤治疗研究的热点,探索恶性肿瘤细胞发生、发展机制对于癌症治疗具有重要意义,众多学者在这方面做了大量的工作,但仍有很多问题尚未解决。

国家“千人计划”入选者、华中科技大学生命学院汪宁教授2010年回国建立实验室后,带领其团队利用一种细胞生物力学的方法成功筛选出一类具有高成瘤性、高转移性的肿瘤细胞,并将其命名为肿瘤再生细胞,此研究成果发表于2012年7月的《自然•材料》。结合对肿瘤微环境力学性能的深入研究,团队揭示了Sox2对肿瘤再生细胞高成瘤性的作用机制,相关成果发表于2014年8月的《自然•通讯》。团队最近还发现Sox2通过下调Cdc42来下调细胞骨架微丝聚合,促进恶性肿瘤再生细胞的高效率转移,这项成果今年1月发表于自然出版集团的《科学报导》。虽然Sox2在肿瘤再生细胞发生、发展中起到重要作用,但其还不能完全解释肿瘤发生、发展的问题。为阐明肿瘤发生、发展的机制,汪宁教授团队利用基因芯片技术对肿瘤再生细胞和普通肿瘤细胞进行对比,并根据得到的结果进行深入研究,发现了新的恶性肿瘤抑制因子,并对其调控机制进行了较详细的研究。

原文链接:

Downregulation of YAP-dependent Nupr1 promotes tumor-repopulating cell growth in soft matrices

原文摘要:

Despite decades of significant progress in understanding the molecular mechanisms of malignant tumorigenic cells, it remains elusive what these tumorigenic cells are and what controls the growth of these malignant cells. Recently, we have mechanically selected and grown highly malignant and tumorigenic tumor-repopulating cells (TRCs), a small sub-population of cancer cells, by culturing single cancer cells in soft fibrin matrices. However, it is unclear what regulates TRC growth besides Sox2. Here we show that nuclear protein 1 (Nupr1), a protein independent of Sox2, is downregulated in TRCs of melanoma, ovarian cancer and breast cancer cultured in soft fibrin matrices. Nupr1 expression depends on nuclear translocation of YAP that is enriched at the Nupr1 promoter sites; YAP is controlled by Cdc42-mediated F-actin and Lats1 interactions. Nupr1 regulates tumor-suppressor p53 and negatively regulates Nestin and Tert that are independent of Sox2 and promote TRC growth. Silencing Nupr1increases TRC growth and Nupr1 overexpression inhibits TRC growth in culture and in immune-competent mice. Our results suggest that Nupr1 is a suppressor of growth of highly tumorigenic TRCs and may have a critical role in cancer progression.

来源: Oncogenesis 浏览次数:1

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