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Nat Com:中大刘强教授课题组发表癌症研究文章

摘要 : 2016年1月19日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communications》杂志上在线发中山大学刘强研究员的一篇研究论文,论文指出细胞核AURKA获得独立于激酶之外的反式激活功能,增强了乳腺癌干细胞表型。

 2016年1月19日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communications》杂志上在线发中山大学刘强研究员的一篇研究论文,论文指出细胞核AURKA获得独立于激酶之外的反式激活功能,增强了乳腺癌干细胞表型。刘强教授为论文的通讯作者。

通过突变和扩增,一些激酶发生致癌性激活往往会导致激酶活性持续活化及癌症形成。这一特征使得它们对持续的激酶激活上瘾,因此对靶向性小分子介导的激酶抑制敏感。Aurora激酶A(AURKA)激活在控制有丝分裂进程、中心体成熟/分离和有丝分裂纺锤体功能中发挥重要作用。由于它在一些癌症中过表达,AURKA作为一种潜在的治疗靶点已引起了人们极大的兴趣。尽管已开发出了例如MLN8237和PHA-739358等Aurora激酶抑制剂,但一些临床前和临床研究表明它们的疗效平平。这些数据表明存在一种激酶非依赖性的机制导致了抑制剂不敏感。有证据表明AURKA还通过一些独立于其激酶活性的机制促进了癌症形成。并且,在细胞分裂间期AURKA定位在有丝分裂器以外的结构上,调控了轴突延伸和纤毛重吸收,表明AURKA具有激酶活性以外的其他功能,仅抑制AURKA激酶或许不足以抑制AURKA的致癌作用。

在这篇新文章中研究人员证实,AURKA易位到细胞核,通过增强乳腺癌干细胞(BCSC)表型造成了一些独特的致癌特性。令人意外地是,这一功能独立于它的激酶活性。AURKA优先与细胞核中的核不均一核糖核蛋白K (hnRNP K)互作,在复合物中发挥转录因子作用诱导改变了MYC启动子的使用,激活了MYC启动子。阻断AURKA核易位可抑制AURKA这一新发现的反式激活功能,使得耐药BSCS对激酶抑制敏感。

这些研究结果确定了在肿瘤发生中空间失调的AURKA从前未知的一种致癌特性,为克服激酶抑制剂耐药提供了一个潜在的治疗机会。

原文链接:

Nuclear AURKA acquires kinase-independent transactivating function to enhance breast cancer stem cell phenotype

原文摘要:

Centrosome-localized mitotic Aurora kinase A (AURKA) facilitates G2/M events. Here we show that AURKA translocates to the nucleus and causes distinct oncogenic properties in malignant cells by enhancing breast cancer stem cell (BCSC) phenotype. Unexpectedly, this function is independent of its kinase activity. Instead, AURKA preferentially interacts with heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K (hnRNP K) in the nucleus and acts as a transcription factor in a complex that induces a shift in MYC promoter usage and activates the MYC promoter. Blocking AURKA nuclear localization inhibits this newly discovered transactivating function of AURKA, sensitizing resistant BCSC to kinase inhibition. These findings identify a previously unknown oncogenic property of the spatially deregulated AURKA in tumorigenesis and provide a potential therapeutic opportunity to overcome kinase inhibitor resistance.

来源: Nature Communications 浏览次数:0

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