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Sci Rep:华中科技大学汪宁教授团队揭示恶性肿瘤转移新机理

摘要 : 2016年1月20日,国际权威学术刊物自然出版集团旗下子刊《Scientific Reports》在线发表了国家“千人计划”入选者、华中科技大学生命学院汪宁教授领衔的研究成果。

 2016年1月20日,国际权威学术刊物自然出版集团旗下子刊《Scientific Reports》在线发表了国家“千人计划”入选者、华中科技大学生命学院汪宁教授领衔的研究成果,题为《肿瘤再生细胞的高效转移依赖于细胞的形变能力》(Efficient extravasation of tumor-repopulating cells depends on cell deformability)的研究论文。华中科技大学附属同济医学院、中国医学科学院黄波教授,光电国家实验室张智红教授等课题组参与了这项研究工作。生命学院细胞生物力学与再生医学实验室博士生陈军见为论文第一作者,汪宁教授和贾海波教授为论文共同通讯作者。

肿瘤转移是癌症致死的最重要原因。90% 以上的癌症患者死于恶性肿瘤转移。对于肿瘤细胞进入血液循环系统,最后穿透出血管并成功在其他部位形成转移瘤的具体机制目前还很少了解。因此,探索肿瘤如何转移对于成功治疗癌症具有重要意义。

研究中研究人员通过结合斑马鱼组织透明性和肿瘤再生细胞高转移性的特点,构建了两种不同的肿瘤转移模型,发现肿瘤再生细胞能更有效地穿透出血管,从而在机体其他部位形成更多的转移瘤。研究同时表明,肿瘤再生细胞穿透血管的效率依赖于细胞的软硬度,由于其比一般的肿瘤细胞更软,便于在血管内皮细胞之间挤压变形,因此肿瘤再生细胞能更有效地穿透出血管。穿透出血管之后,柔软的肿瘤再生细胞也很容易地在周围基质狭窄的间隙孔之间移动,找到适合其生长的微环境。研究团队进一步发现肿瘤再生细胞中Sox2 基因高表达与Cdc42 基因低表达是降低细胞的硬度的原因。

在此之前,论文通讯作者汪宁教授带领其团队利用一种细胞生物力学的方法成功筛选出一类具有高成瘤性、高转移性的肿瘤细胞,并将其命名为肿瘤再生细胞。相关成果发表于2012年7月的《自然•材料》。结合对肿瘤微环境(三维纤维软胶)的深入研究,团队揭示了肿瘤再生细胞的高成瘤性机制以及肿瘤复发的机制,相关成果发表于2014年8月的《自然•通讯》。然而由于小鼠模型的非透明性,利用小鼠模型继续深入探索肿瘤再生细胞的高转移性机理具有相当大的困难。因此,才促成该团队不断探索肿瘤转移模型,得出此项研究成果。

据介绍,肿瘤细胞穿透出血管在机体其他部位形成转移瘤是恶性肿瘤转移过程的关键步骤,此前学术界对该过程的了解非常有限,探索这一过程具有非常重大的意义。团队在研究中发现将肿瘤再生细胞变硬可以有效地抑制肿瘤细胞穿透出血管,这为将来抑制恶性肿瘤转移进而达到有效治疗肿瘤提供了一种新的策略。

原文链接:

Efficient extravasation of tumor-repopulating cells depends on cell deformability

原文摘要:

Cancer metastasis is the most deadly stage in cancer progression. Despite significant efforts over the past decades, it remains elusive why only a very small fraction of cancer cells is able to generate micrometastasis and metastatic colonization. Recently we have shown that tumor-repopulating cells (TRCs), a highly tumorigenic subpopulation of mouse melanoma cells, can be selected by being cultured and grown in 3D soft fibrin gels. Here we show that when injected into the yolk of a 2 day-post-fertilization (dpf) embryo of Tg (fli1:EGFP or kdrl:mCherry) zebrafish, TRCs are much more efficient in surviving and growing at various secondary sites to generate micrometastasis and metastatic colonization than control melanoma cells that are grown on rigid plastic. The metastasis of TRCs is dependent on the presence of Sox2, a self-renewal gene, and silencingSox2 leads to the inhibition of TRC metastasis. High-resolution of 3D confocal images of the TRCs at the secondary sites show that extravasation and formation of micrometastases by TRCs are more efficient than by the control cells. Remarkably, efficient extravasation of TRCs in vivo and transmigration in vitro are determined by TRC deformability, as a result of low Cdc42 and high Sox2. Our findings suggest that tumor cell deformability is a key factor in controlling extravasation dynamics during metastasis.

来源: Scientific Reports 浏览次数:0

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