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Nat. Immunol.:奥地利维也纳分子病理学研究所破解免疫系统的重要调节因子

摘要 : 在1月18日的《Nature Immunology》上,地利维也纳分子病理学研究所在一项为期五年的项目中,成功破译了蛋白质Blimp1作为“浆细胞发育和功能的一个重要调节因子”的作用。

在1月18日的《Nature Immunology》上,奥地利维也纳分子病理学研究所在一项为期五年的项目中,成功破译了蛋白质Blimp1作为“浆细胞发育和功能的一个重要调节因子”的作用。

我们的环境中充满了可能有害的微生物和病毒。这些入侵者会想尽办法,攻击我们的免疫系统,去年,来自挪威科技大学(NTNU)的一组研究人员,澄清了一些分枝杆菌诱骗免疫系统、以让它们隐藏在巨噬细胞中的一个重要机制,研究结果发表了《PNAS》杂志,从而揭开了免疫系统入侵者的秘密。

但是,为什么我们能幸免于这些入侵者每日的攻击呢?原因是免疫系统能够以许多方式抵消这些入侵者。例如,在2014年,德国马克斯普朗克感染生物学研究所的研究人员发现了免疫系统用以识别病原体的一种全新方式,相关研究结果发表在《Nature》杂志。

浆细胞(Plasma cells)是这个过程中的一个关键参与者。它们对抗感染,并建立持久的保护,对抗病原体。浆细胞是从B细胞生长出来的白细胞。它们是体液免疫应答的效应细胞。它们的主要功能是产生在体内巡逻的大量抗体,以抵御有害的入侵者。一个功能性的浆细胞,每秒可产生多达10000个抗体,释放到血流中。这一壮举可以通过一个强大的显微镜观察到,因为活跃的浆细胞中挤满了产生抗体的囊泡,从而构成了所谓的内质网,对于抗体的组装和分泌是必不可少的。

B细胞为了发展成浆细胞,需要被抗原(异物)激活。它们首先形成了浆母细胞迁移到骨髓里,在那里存活多年,甚至几十年的时间。活性疫苗所提供的长效保护,就是建立在这一免疫记忆的基础之上。

Blimp1的核心作用

科学家了解血浆细胞的功能,已经有很长一段时间。然而,这些细胞的分化和功能是如何调节的,细节仍然是未知的。现在,奥地利维也纳分子病理学研究所(IMP)的高级研究员和副主任Meinrad Busslinger带领的一个研究小组,已经发现了“理解浆细胞功能”的一个重要关键。在一项为期五年的项目中,该研究团队成功破译了蛋白质Blimp1作为“浆细胞发育和功能的一个重要调节因子”的作用。相关研究结果发表在1月18日的《Nature Immunology》。

在这项详细的研究中,IMP的科学家们在小鼠中发现了与血浆细胞发育相关的所有基因。第一作者Martina Minnich对结果进行了解释:“我们发现,在这些基因当中,有超过百分之50的基因是由Blimp1调控的。因此,这个因子对于浆细胞来说是极其重要的。此外,我们第一次发现,Blimp1不仅会关掉这些基因,而且还可以打开其他基因。对于了解浆细胞的发育来说,这是一个重要的发现。”

Meinrad Busslinger简要说明了这些结果:“浆细胞的基本功能大多数是通过Blimp1因子控制的。它可以调节它们的移动性,以及向骨髓的迁移。Blimp1还负责内质网尺寸的巨大增长,以及血浆细胞中强烈上调的抗体的生产。如果没有Blimp1,体液免疫是不可能的。”

没有Blimp1就没有抗体

尽管Blimp1对于浆细胞的发育至关重要,但是如果没有这个因子,成熟的浆细胞也能生存。然而,当Blimp1被关掉后,它们就变成非功能性的,因为它们不再产生抗体。这个意外的发现是Walter和墨尔本Eliza Hall学院(WEHI)开展的一项研究的结果。这项研究结果与奥地利研究小组的那篇论文接连发表,是由WEHI分子免疫学系主任Stephen Nutt带领完成的。来自澳大利亚研究的图片,完美地补充了IMP所获得的结果。

对于Blimp1多种功能的见解,不仅对于我们了解免疫系统非常重要,而且也与人类医学相关。Blimp1基因突变可以阻止B细胞的进一步分化,这有助于恶性B细胞肿瘤(称为淋巴瘤)的形成。此外,静态的浆细胞有时候可以切换到不受控制的细胞生长,从而转化为浆细胞瘤或多发性骨髓瘤。

免疫系统另一个与医学高度相关的方面,是广泛的自身免疫性疾病。像系统性红斑狼疮(SLE)这样的疾病,就是“被误导的免疫反应对器官和组织产生严重损害”的例子,这会致使一些浆细胞产生自体反应的抗体,转而攻击机体自身的组织。

Meinrad Busslinger表示:“发表的这些结果,对浆细胞的功能提供了深刻的见解。同时也提出了新的有趣的问题,我们将在未来的项目中加以解决。”

原文链接:Multifunctional role of the transcription factor Blimp-1 in coordinating plasma cell differentiation

原文摘要:The transcription factor Blimp-1 is necessary for the generation of plasma cells. Here we studied its functions in plasmablast differentiation by identifying regulated Blimp-1 target genes. Blimp-1 promoted the migration and adhesion of plasmablasts. It directly repressed genes encoding several transcription factors and Aicda (which encodes the cytidine deaminase AID) and thus silenced B cell–specific gene expression, antigen presentation and class-switch recombination in plasmablasts. It directly activated genes, which led to increased expression of the plasma cell regulator IRF4 and proteins involved in immunoglobulin secretion. Blimp-1 induced the transcription of immunoglobulin genes by controlling the 3′ enhancers of the loci encoding the immunoglobulin heavy chain (Igh) and κ-light chain (Igk) and, furthermore, regulated the post-transcriptional expression switch from the membrane-bound form of the immunoglobulin heavy chain to its secreted form by activating Ell2 (which encodes the transcription-elongation factor ELL2). Notably, Blimp-1 recruited chromatin-remodeling and histone-modifying complexes to regulate its target genes. Hence, many essential functions of plasma cells are under the control of Blimp-1.

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