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Nat Cell Biol:华人学者揭示三阴性乳腺癌治疗靶点

摘要 : 近日,华人学者在线发表于《自然细胞生物学》(Nature Cell Biology)杂志上的研究,探讨了HIF-1在一种难治性侵袭性乳腺癌:三阴性乳腺癌(TNBC)中的作用。研究人员分析了来自癌症基因组图谱(TCGA)的数据。TCGA是一项获得美国国立卫生研究院下属国家癌症研究所和国家人类基因组研究所支持的研究计划,旨在调查20种以上不同类型癌症的基因组改变。

近日,华人学者在线发表于《自然细胞生物学》(Nature Cell Biology)杂志上的研究,探讨了HIF-1在一种难治性侵袭性乳腺癌:三阴性乳腺癌(TNBC)中的作用。研究人员分析了来自癌症基因组图谱(TCGA)的数据。TCGA是一项获得美国国立卫生研究院下属国家癌症研究所和国家人类基因组研究所支持的研究计划,旨在调查20种以上不同类型癌症的基因组改变。

在癌症中,一些细胞信号通路是能够阻碍或加速疾病进展的一连串关键事件。由德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家们领导的一项多机构国际研究,揭示出了有关长链非编码RNAs(lncRNA)与在许多癌症中过度表达的一种信号通路HIF-1之间如何互作的新信息。

在癌症中,一些细胞信号通路是能够阻碍或加速疾病进展的一连串关键事件。由德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家们领导的一项多机构国际研究,揭示出了有关长链非编码RNAs(lncRNA)与在许多癌症中过度表达的一种信号通路HIF-1之间如何互作的新信息。

三阴性乳腺癌,是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体(HER2)均呈阴性的一种特殊类型乳腺癌,约占所有乳腺癌的15%,其许多生物学特性和基底细胞样乳腺癌相似,但两者之间存在某些基因表达谱和免疫表型上的差异,因此亦不能完全等同。在西方人群中,三阴性乳腺癌占全部乳腺癌的10%-15%,尤以非洲裔人群多见。这种疾病本身具有较高的侵袭性,术后复发转移风险高,且缺乏内分泌治疗,抗HER2靶向治疗的机会。

分子与细胞肿瘤学系助理教授杨柳青(Liuqing Yang,音译)博士说:“三阴性乳腺癌仍然是一个严重的健康问题,需要考虑新兴的长链非编码RNAs作为对抗这一疾病的生物标记物和治疗靶点。”

杨柳青和共同作者、分子与细胞肿瘤学系助理教授林春如(Chunru Lin,音译)博士一起,证实4个磷酸化位点影响了一些关键细胞功能。

林春如说:“我们的研究在一条link-A调控的信号通路中鉴别出了4个从前未知的磷酸化位点。这些事件预测出TNBC患者具有较差的预后表明,link-A信号通路在这一疾病中起至关重要的作用,有可能提供了一些广泛的治疗靶点。”

该研究小组鉴别出了一个称作为link-A的lncRNA,在三阴性乳腺癌中它激活了HIF1信号。

杨柳青说:“我们的研究揭示出了一种调节HIF1的lncRNA-蛋白激酶模块。这一link-A依赖性的HIF1信号级联反应及对癌细胞产生的影响表明,link-A和一些link-A互作激酶及受体是TNBC有前景的治疗靶点。”

原文链接:The link-A lncRNA activates normoxic HIF1α signalling in triple-negative breast cancer

原文摘要:Although long non-coding RNAs (lncRNAs) predominately reside in the nucleus and exert their functions in many biological processes, their potential involvement in cytoplasmic signal transduction remains unexplored. Here, we identify a cytoplasmic lncRNA, link-A (long intergenic non-coding RNA for kinase activation), which mediates HB-EGF-triggered, EGFR:GPNMB heterodimer-dependent HIF1α phosphorylation at Tyr 565 and Ser 797 by BRK and LRRK2, respectively. These events cause HIF1α stabilization, HIF1α–p300 interaction, and activation of HIF1α transcriptional programs under normoxic conditions. Mechanistically, link-A facilitates the recruitment of BRK to the EGFR:GPNMB complex and BRK kinase activation. The BRK-dependent HIF1α Tyr 565 phosphorylation interferes with Pro 564 hydroxylation, leading to normoxic HIF1α stabilization. Both link-A expression and link-A-dependent signalling pathway activation correlate with triple-negative breast cancer (TNBC), promoting breast cancer glycolysis reprogramming and tumorigenesis. Our findings illustrate the magnitude and diversity of cytoplasmic lncRNAs in signal transduction and highlight the important roles of lncRNAs in cancer.

来源: Nature Cell Biology 浏览次数:0

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