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Nat Chem: 中科院上海药物所蒋华良与芝加哥大学何川等联合发布靶向铜离子伴侣蛋白的化学干预和新型抗肿瘤作用机制研究

摘要 : 2015年11月9日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Chemistry》杂志在线发表上海药物所蒋华良课题组与芝加哥大学何川课题组、艾默里大学陈靖课题组多位研究人员组成团队的一项联合研究成果。

 2015年11月9日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Chemistry》杂志在线发表上海药物所蒋华良课题组与芝加哥大学何川课题组、艾默里大学陈靖课题组多位研究人员组成团队的一项联合研究成果。研究综合采用理论模拟以及化学生物学和药理学实验验证策略,首次发现了铜伴侣蛋白的小分子抑制剂。该抑制剂可同时靶向两种铜伴侣蛋白Atox1和CCS,选择性调控铜离子转运,从而选择性地抑制肿瘤细胞增殖,且在多种动物实验中表现出良好的抗肿瘤活性。该论文的第一作者为王晶博士、罗成研究员、山长亮博士和Qiancheng You博士,通讯作者为何川教授、蒋华良研究员和陈靖教授。

铜是一种人体所必须的微量元素。然而,铜离子水平的紊乱也会导致多种疾病。近年来,体内铜调控机制研究已经成为肿瘤生物学研究的重要方向。相对正常细胞,铜离子在肿瘤细胞中明显富集。临床研究发现,癌症患者血浆中铜离子的浓度与肿瘤的恶化程度以及药物治疗的反应相关。通过铜离子螯合剂四硫钼酸盐(Tetrathiomolybdate,TM)减少体内铜离子的含量可以显著减缓肿瘤的血管生成,抑制肿瘤生长。最近研究证实,铜离子在介导BRAF信号通路、促进肿瘤细胞增殖中也扮演重要作用。同样,通过四硫钼酸盐降低细胞内铜离子水平也能抑制含有BRAFV600E突变的肿瘤细胞的增殖(Nature,doi:10.1038/nature13180)。种种证据都表明,靶向铜离子调控和转运通路的药物研究可能成为抗肿瘤药物研发的新策略。

采用非选择性铜离子螯合剂(如四硫钼酸盐)是目前调控体内铜离子水平的唯一手段。然而,在临床上使用铜离子螯合剂治疗其他铜离子紊乱相关疾病时发现,铜离子螯合剂往往容易导致铜离子浓度过低,从而产生严重的毒副反应。此外,铜离子螯合剂还可能会非特异性地螯合其他金属阳离子,进一步产生其他毒副作用。因此,亟需寻找一种调控体内铜离子浓度的方式,实现能够安全、有效治疗肿瘤的作用。细胞内有多种铜离子伴侣蛋白负责铜离子在胞内的运输。现有研究发现,铜离子伴侣蛋白Atox1和CCS在多种肿瘤组织中的表达明显高于正常组织。同时,Atox1和CCS也被发现在多种白血病细胞系以及白血病病人样本中高表达。这些信息显示了肿瘤细胞的生存可能依赖于这些铜离子伴侣蛋白。与金属螯合剂相比,靶向铜离子伴侣蛋白可以更加特异、精细地调节胞内铜离子的浓度以及分布,从而在实现治疗效果的同时减少毒副作用。

该研究团队采用基于结构的药物设计方法,从化合物库中筛选出一批能结合于Atox1和CCS铜转运界面的化合物,结合生物实验,进行了深入的研究,获得具有更强结合能力的化合物DC-AC50。后续一系列的生化实验以及细胞生物学实验证实,DC-AC50可以通过结合Atox1和CCS的铜转运界面,阻断了铜离子在细胞内的转运,特异性地抑制了肿瘤细胞增殖而不影响正常体细胞的存活。作用机制研究表明,该化合物通过干扰铜离子转运,抑制以铜离子为辅因子的Cu/Zn超氧化物岐化酶SOD1的活性,提了肿瘤细胞内反应性氧化物(ROS)的水平,并同时影响线粒体功能,降低ATP的产生,双管齐下,阻断肿瘤细胞增殖。

在Chemical & Engineering News报道“Agent Could Fight Cancer By Inhibiting Copper Transport In Diseased Cells”中,第一个铜转运途径无机分子抑制剂四硫钼酸盐(TM)的发明人-美国西北大学教授Thomas O'Halloran认为:设计与铜调控过程有关抑制剂的挑战是不能影响铜在正常细胞中的功能。DC_AC50在阻断铜金属伴侣蛋白的功能时没有直接与铜作用。作为这类新型抑制剂的第一个成员,DC_AC50的发现为干预和攻克铜转运紊乱提供了新的途径。

本研究不仅为肿瘤的靶向治疗提供了高效、低毒的先导化合物,为抗肿瘤研究开辟了全新的领域,同时也为铜离子在生物体内的化学调控机制研究奠定了坚实的基础。

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铜伴侣蛋白调控剂抗肿瘤作用机制

原文链接:

Inhibition of human copper trafficking by a small molecule significantly attenuates cancer cell proliferation

原文摘要:

Copper is a transition metal that plays critical roles in many life processes. Controlling the cellular concentration and trafficking of copper offers a route to disrupt these processes. Here we report small molecules that inhibit the human copper-trafficking proteins Atox1 and CCS, and so provide a selective approach to disrupt cellular copper transport. The knockdown of Atox1 and CCS or their inhibition leads to a significantly reduced proliferation of cancer cells, but not of normal cells, as well as to attenuated tumour growth in mouse models. We show that blocking copper trafficking induces cellular oxidative stress and reduces levels of cellular ATP. The reduced level of ATP results in activation of the AMP-activated protein kinase that leads to reduced lipogenesis. Both effects contribute to the inhibition of cancer cell proliferation. Our results establish copper chaperones as new targets for future developments in anticancer therapies.

来源: Nature Chemistry 浏览次数:0

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