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Nat Immunol:北京大学医学院尹玉新团队发表自身免疫疾研究成果

摘要 : 2015年10月19日,Nature 出版集团旗下子刊《Nature Immunology》在线发表北京大学系统生物医学研究所尹玉新教授课题组最新研究。

2015年10月19日,Nature 出版集团旗下子刊《Nature Immunology》在线发表北京大学系统生物医学研究所尹玉新教授课题组最新研究,研究首次发现了自身免疫系统调控开关,磷酸酶DUSP2(PAC1),可以调控自身免疫反应,影响自身免疫疾病的发生发展。研究论文题为“The phosphatase DUSP2 controls the activity of the transcription activator STAT3 and regulates TH17 differentiation”。基础医学院吕丹博士和博士研究生刘亮为该论文的共同第一作者,尹玉新教授为论文通讯作者。

自身免疫疾病是严重威胁人类健康的一类重要疾病。近年相关研究指出辅助性T细胞TH17的调节异常和许多自身免疫疾病密切相关,而TH17细胞的分化发育主要通过IL-6/STAT3信号通路介导。迄今为止人们已经发现许多激酶可以调控STAT3的磷酸化从而影响其转录活性,但是关于磷酸酶在IL-6/STAT3信号通路中的作用,目前研究甚少。

尹玉新课题组在前期研究中证明磷酸酶DUSP2(PAC1)作为抗癌基因p53下游靶点,参与细胞对氧化应激的反应,诱导细胞凋亡,该成果发表于《Nature》杂志。在此基础上,他们进一步探究DUSP2的功能,最新研究发现在免疫系统中特异性表达的DUSP2能够通过去磷酸化抑制STAT3,负向调控TH17细胞分化,从而维持机体免疫稳态。研究表明DUSP2能够在T细胞活化后表达上调,并且在体外诱导T细胞分化过程中抑制TH17细胞的分化。随后,他们建立了小鼠肠炎模型,证明DUSP2基因敲除小鼠表现出更加严重的炎症反应,同时伴随着TH17细胞分化的增强和STAT3转录活性的增高。在分子机制探究中,他们发现DUSP2能够和调控TH17分化的关键转录因子STAT3直接结合并且去磷酸化修饰STAT3,从而抑制STAT3的转录活性,因此,DUSP2是STAT3的磷酸酶和抑制因子。此外,他们还在溃疡性结肠炎患者的外周血单核细胞中发现,DUSP2基因启动子区发生甲基化从而表达下调,无法在T细胞活化过程中被诱导表达,从而导致溃疡性结肠炎。

尹玉新课题组的发现阐释了一种新的调控T细胞分化及抑制自身免疫疾病的机制,加深了人们对自身免疫疾病发病机制的认识,揭示了双重特异性磷酸酶DUSP家族在免疫系统中的功能,此项研究为临床诊疗炎症性疾病和自身免疫疾病提供了重要的潜在靶点,也为肿瘤免疫疗法开辟了新的途径。

原文链接:

The phosphatase DUSP2 controls the activity of the transcription activator STAT3 and regulates TH17 differentiation

原文摘要:

Deregulation of the TH17 subset of helper T cells is closely linked with immunological disorders and inflammatory diseases. However, the mechanism by which TH17 cells are regulated remains elusive. Here we found that the phosphatase DUSP2 (PAC1) negatively regulated the development of TH17 cells. DUSP2 was directly associated with the signal transducer and transcription activator STAT3 and attenuated its activity through dephosphorylation of STAT3 at Tyr705 and Ser727. DUSP2-deficient mice exhibited severe susceptibility to experimental colitis, with enhanced differentiation of TH17 cells and secretion of proinflammatory cytokines. In clinical patients with ulcerative colitis, DUSP2 was downregulated by DNA methylation and was not induced during T cell activation. Our data demonstrate that DUSP2 is a true STAT3 phosphatase that modulates the development of TH17 cells in the autoimmune response and inflammation.

来源: Nature Immunology 浏览次数:0

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