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Cell Res:中科院微生物所严景华和高福等研发出具有预防和治疗作用的MERS抗体

摘要 : 近期Cell Research 杂志上发表中国科学院微生物研究所、香港大学教授袁国勇团队、美国爱荷华大学教授Stanley Perlman团队、四川大学教授逯光文共同完成的一项研究,论文指出研究人员找到具有预防和治疗作用的MERS抗体。

近期Cell Research 杂志上发表中国科学院微生物研究所、香港大学教授袁国勇团队、美国爱荷华大学教授Stanley Perlman团队、四川大学教授逯光文共同完成的一项研究,论文指出研究人员找到具有预防和治疗作用的MERS抗体。微生物所助理研究员李燕为第一作者,研究员严景华和中科院院士高福为该文共同通讯作者。

2012年9月,自中东呼吸综合征(MERS)首次在中东地区发现以来,该地区一直被不断发生的疫情所笼罩,截止到目前为止,已有1517人感染,其中539人死亡,病死率高达35.5%,远高于2003年暴发的SARS(约10%)。尽管MERS传染能力有限,大部分病例局限在中东地区,然而今年5月份,1名从巴林回国的韩国人感染了MERS病毒,在韩国造成了186人感染,其中36人死亡,1人到了中国。韩国疫情的暴发,给世界公共卫生安全敲响了警钟,MERS不再是中东地区的事,随时有可能在世界上任何国家发生。因此,急需研发预防和治疗MERS的疫苗和药物。

中和抗体在治疗感染、肿瘤等各种疾病中发挥了重要作用。近年来,中国科学院微生物研究所严景华课题组主要致力于抗MERS感染等中和抗体的研发。通过表达MERS病毒刺突蛋白(S)上与病毒受体相互作用的结构域(MERS-RBD)免疫小鼠,筛选到了两株抗MERS病毒的中和抗体4C2和2E6。研究表明这两株中和抗体能够竞争病毒S蛋白与受体(CD26)的结合,抑制病毒侵入宿主细胞。研究人员进一步解析了MERS-RBD与抗体4C2 Fab的复合体晶体结构,阐明了抗体的中和机制:抗体与MERS-RBD结合后一方面占据了部分受体的结合位点影响受体与病毒囊膜蛋白的结合;另一方面抗体结合后形成的空间位阻干扰了病毒结合受体。研究组详细分析了复合体晶体结构,通过保留4C2抗体分子上与MERS-RBD相互作用的氨基酸残基,对4C2进行了最大限度的人源化改造,但保留了接近于鼠源抗体的中和活性。值得关注的是:研究人员用小鼠模型证明了人源化的4C2(4C2h)无论在病毒感染前还是感染后使用均能有效清除病毒,因此,4C2h 有望成为一个有效预防和治疗MERS病毒感染的药物。目前,4C2h抗体已经实现了哺乳动物细胞稳定表达,相关的临床前研究正在进行之中。

图:人源化抗体(4C2h)的生化特性和中和活性。(A)利用生物分子相互作用技术分析抗体结合抗原的亲和力;(B)通过流式技术验证抗体能够阻断抗原与受体结合;(C,D)在细胞水平证明抗体可以中和(C)假病毒和(D)活病毒,阻止其感染细胞;(E,F)在小鼠模型中,抗体在病毒感染前(E)或感染后(F)使用均能有效清除病毒。

原文链接:

A humanized neutralizing antibody against MERS-CoV targeting the receptor-binding domain of the spike protein

原文摘要:

The newly-emerging Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) can cause severe and fatal acute respiratory disease in humans. Despite global efforts, the potential for an associated pandemic in the future cannot be excluded. The development of effective counter-measures is urgent. MERS-CoV-specific anti-viral drugs or vaccines are not yet available. Using the spike receptor-binding domain of MERS-CoV (MERS-RBD) to immunize mice, we identified two neutralizing monoclonal antibodies (mAbs) 4C2 and 2E6. Both mAbs potently bind to MERS-RBD and block virus entry in vitro with high efficacy. We further investigated their mechanisms of neutralization by crystallizing the complex between the Fab fragments and the RBD, and solved the structure of the 4C2 Fab/MERS-RBD complex. The structure showed that 4C2 recognizes an epitope that partially overlaps the receptor-binding footprint in MERS-RBD, thereby interfering with the virus/receptor interactions by both steric hindrance and interface-residue competition. 2E6 also blocks receptor binding, and competes with 4C2 for binding to MERS-RBD. based on the structure, we further humanized 4C2 by preserving only the paratope residues and substituting the remaining amino acids with the counterparts from human immunoglobulins. The humanized 4C2 (4C2h) antibody sustained similar neutralizing activity and biochemical characteristics to the parental mouse antibody. Finally, we showed that 4C2h can significantly abate the virus titers in lungs of Ad5-hCD26-transduced mice infected with MERS-CoV, therefore representing a promising agent for prophylaxis and therapy in clinical settings.

来源: Cell Research 浏览次数:0

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