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Nat Struct Mol Biol:清华大学柴继杰研究组解释先天免疫模式识别受体TLR13特异识别单链RNA的分子机制

摘要 : 柴继杰研究组在《Nature Structural & Molecular Biology》发文报道先天免疫模式识别受体TLR13特异识别单链RNA的分子机制。

 2015年8月31日,清华大学生命科学学院柴继杰研究组与王宏伟研究组、王佳伟研究组以及美国Texas A&M University的Dekai Zhang研究组合作在 《Nature Structural & Molecular Biology》发表题为《TLR13特异识别单链RNA的分子机制》(Structural basis for specific recognition of single-stranded RNA by Toll-like receptor 13)的研究论文,报道了动物先天免疫重要模式识别受体TLR13与细菌核糖体RNA复合物的晶体结构,并通过生化功能研究揭示了TLR13序列与构象共同依赖的特异识别单链RNA的分子机制。清华大学生命科学学院2013级博士生宋文、2012级博士生王家以及韩志富博士为共同第一作者;清华大学生命科学学院柴继杰教授、王宏伟教授以及王佳伟研究员为本论文的通讯作者。工作获得了科技部、国家自然科学基金委以及生命科学联合中心的经费支持。

先免疫系统存在于所有多细胞动物中,是机体最古老的抗感染机制之一。先天免疫在病原体入侵后能迅速被激活,形成防御病原体入侵的第一道防线。Toll-like receptor(TLR)是先天免疫系统中重要的一类模式识别受体,同时也是连接先天免疫与适应性免疫的桥梁。TLR是位于细胞膜表面的单次跨膜蛋白,能够广泛的识别入侵病原菌相关联的模式分子(PAMP),如细菌和真菌的细胞壁成分、细菌脂蛋白、细菌和病毒的核酸组分,从而激活机体产生免疫应答。TLR与多种疾病包括炎症、自身免疫疾病以及肿瘤发生等密切相关。TLR13作为哺乳动物TLR的家族成员,可以识别来自细菌23S核糖体(rRNA)上的一段保守序列,而该序列恰是一些抗生素的结合位点。目前人们对TLR13如何特异识别rRNA并引起免疫激活的机制尚不清楚。

柴继杰研究组与王宏伟研究组、王佳伟研究组共同合作,通过X射线晶体衍射与冷冻电镜两种方法的结合解析了TLR13-ssRNA复合物晶体结构。结构显示ssRNA的碱基向外伸展与TLR13受体表面的氨基酸特异结合,同时单链RNA还呈现出了类似茎环结构的构象,这种构象对于TLR13的特异识别是必须的。这种序列与构象共同依赖的特异识别RNA的机制,在TLR家族中尚属首次发现。有意思的是,复合物中RNA构象与细菌核糖体中RNA构象截然不同,提示了TLR13可能识别其他种类的单链RNA。于是,柴继杰研究组通过研究发现水疱性口炎病毒的一段保守的RNA序列也可能激活TLR13,并通过与美国Texas A&M University的Dekai Zhang研究组合作验证了这一结论。这一研究结果也证明了TLR13不仅可以识细菌核糖体RNA,还可以识别病毒来源的单链RNA。

该研究详细地阐释了TLR13序列与构象共同依赖的特异识别单链RNA并引起同源二聚化激活的分子机制,为更好地理解和研究TLR识别机制以及动物新的免疫识别模式提供了重要线索。同时也为通过X射线晶体衍射与冷冻电镜相结合的方法解决结构生物学问题提供了范例。

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图示(A)TLR13-ssRNA 晶体结构;(B)TLR13特异识别ssRNA;

(C)TLR13-ssRNA 电镜结构;(D)病毒RNA诱导TLR13免疫激活

原文链接:

Structural basis for specific recognition of single-stranded RNA by Toll-like receptor 13

原文摘要:

Toll-like receptors (TLRs) have crucial roles in innate immunity, functioning as pattern-recognition receptors. TLR13 recognizes a conserved sequence from bacterial 23S rRNA and then triggers an immune response. Here we report the crystal structure of the mouse TLR13 ectodomain bound by a 13-nt single-stranded (ss) RNA derived from 23S rRNA. The ssRNA induces TLR13 dimerization but assumes a stem-loop-like structure that is completely different from that in the bacterial ribosome but nevertheless is crucial for TLR13 recognition. Most of the RNA nucleotides are splayed out to make base-specific contacts with the concave surface of TLR13, and RNA-specific interactions are important to allow TLR13 to distinguish RNA from DNA. Interestingly, a viral-derived 16-nt ssRNA predicted to form a similar stem-loop-like structure also induces TLR13 activation. Together, our results reveal the structural mechanism of TLR13's sequence- and conformation-specific recognition of ssRNA.

来源: Nature Structural & Molecular 浏览次数:0

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